Ziconotide nel trattamento del dolore vasculopatico da aocp: cases report

Ziconotide in the treatment of PCOA chronic pain: cases report

Casi clinici

Pathos 2009, 16; 2; 2009, Jun 15

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Filippo Bellinghieri, Giuseppe Bova, Sabrina Giusto, Domenico Quattrone

UOC Anestesia, Rianimazione e Terapia antalgica

P.O. San Vincenzo, Taormina, AUSL 5 Messina

Placido Calì

UOC Anestesia, Rianimazione e Terapia antalgica,

Istituto di Ricerca e Formazione in Scienze Algologiche-ISAL

P.O. San Vincenzo, Taormina, AUSL 5 Messina

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Riassunto Il dolore cronico correlato all’AOCP (Arteriopatia Obliterante Cronica Periferica) è una condizione clinica che riguarda più del 5 per cento della popolazione. Questo articolo presenta due casi clinici di dolore severo correlato a questa patologia trattati con oppiacei e con SCS epidurale con risultati insufficienti. Il trattamento con ziconotide per via intratecale ha evidenziato, in entrambi i casi, una buona riduzione del dolore. I casi clinici presentati rappresentano la prima esperienza di gestione del dolore ischemico trattato con ziconotide.

Summary Chronic pain related to PCOA is a clinical condition which affects more than 5 percent of the population. This article presents two clinical cases of severe pain related to the disease treated with opioids and epidural SCS

with inadequate results. Treatment by intrathecal ziconotide showed, in both cases, a good reduction of pain. These clinical cases represent the first experience of ischemic pain treatment with ziconotide.

Parole chiave Dolore cronico ischemico, AOCP, ziconotide

Key words Ischemic chronic pain, PCOA,ziconotide

Il dolore cronico correlato all’arteriopatia obliterante cronica periferica (AOCP) è una condizione clinica che accomuna più del 5 per cento della popolazione generale in età adulta.¹AOCP è l’acronimo con cui si denomina l’arteriopatia degli arti inferiori a insorgenza non acuta. E’ dovuta, come per quasi tutte le patologie croniche delle arterie, da deposizione di placche aterosclerotiche stenoostruenti nelle arterie degli arti inferiori. Condivide gli stessi fattori di rischio (fumo, diabete, ipertensione, dislipidemia) delle lesioni ateromasiche localizzate in altri organi e apparati. Molto spesso fa parte di una malattia generalizzata: l’arteriopatia polidistrettuale.

La presentazione clinica dell’AOCP è riportata nella classificazione Leriche-La Fontaine che distingue: uno stadio I, asintomatico o stadio preclinico; uno stadio II, con claudicatio intermittens non invalidante (> 250 mt); uno stadio IIb con claudicatio intermittens invalidante (< 250 mt); uno stadio III con dolore a riposo; uno stadio IV con lesioni ischemiche. L’AOCP è suscettibile di trattamento medico conservativo a base di vasodilatatori (beta-bloccanti, alfa-bloccanti, nitrati, Ca2+-antagonisti, prostanoidi), farmaci attivatori del flusso collaterale (ketanserina), farmaci metabolici (L-propionilcarnitina), antiaggreganti, antitrombotici, reologici, anticoagulanti orali, statine, analgesici oppiacei. Le ipotesi di trattamento chirurgico invece riguardano: la tromboendoarterectomia, l’angioplastica con stenting endovascolare e i by-pass con vena o protesico. Nonostante i molti e significativi progressi registrati nell’ambito della chirurgia vascolare, per una parte dei pazienti affetti da AOCP agli arti inferiori, non riportando alcun beneficio da trattamenti conservativi e chirurgici, l’elettrostimolazione midollare epidurale (Spinal Cord Stimulation, SCS) rappresenta una valida soluzione terapeutica alla gestione del sintomo dolore e al miglioramento della perfusione ematica distrettuale periferica.^2,3

La SCS epidurale, pur rappresentando una soluzione terapeutica validata dalla letteratura internazionale non è tuttavia sempre efficace. In una simile situazione, di incidenza limitata, l’analgesia subarcanoidea mediata da pompa spinale intratecale con morfinici, da soli o associati ad anestetico locale e clonidina, rappresenta un’alternativa analgesica valida e perseguibile. Presentiamo due casi clinici4 di pazienti affetti da AOCP IV stadio, algie severe e continue con riesacerbazioni crampiformi frequenti, scarsamente responsive ad analgesici oppiacei e adadiuvanti.

Caso clinico 1

Paziente di sesso maschile, di 72 anni affetto da AOCP su base aterosclerotica al IV stadio, affetto da severe algie ad entrambi gli arti inferiori, prevalentemente all’arto di destra, diabete mellito insulino-indipendente. Dopo 4 anni e 9 mesi di trattamento con SCS epidurale, il paziente torna alla nostra osservazione riportando una significativa riesacerbazione della sintomatologia algica (VAS 10) pur in presenza di parestesie normalmente percepite agli arti inferiori mediante posizionamento di doppio catetere peridurale quadripolare. Dopo valutazione clinica e strumentale del paziente e valutazione dello stato di funzionamento del device, del generatore di impulsi e dei cateteri, si sottopone il paziente a indagine radiologica di controllo. La TC del tratto dorso-lombo-sacrale non mostra alcuna alterazione a carico del compartimento peridurale posteriore ove, come da riscontro clinico, i cateteri sono entrambi correttamente allocati. La pressione arteriosa rilevata alla caviglia è indeterminabile sull’arto di destra e minore di 50 mmHg nell’arto sinistro; gli arti inferiori presentano una diversa temperatura distrettuale. Si intraprende terapia orale con ossicodone 40 mg bis die prima e con fentanyl transdermico 75 mcg/h. La titolazione dell’oppiaceo viene interrotta a causa di nausea, vomito, sonnolenza e costipazione. Dopo consultazione con il chirurgo vascolare, il paziente inizia un ciclo di terapia iperbarica e continua la terapia farmacologica conservativa a base di salicilati, eparina a basso peso molecolare e prostanoidi. Dopo 21 giorni di trattamento conservativo il paziente non riporta alcun beneficio della sua sintomatologia. Viene proposto al paziente un test spinale con basse dosi di morfina, levobupivacaina e clonidina, per saggiare la potenziale risposta analgesica subaracnoidea. In quinta settimana, il paziente è sottoposto a impianto di pompa spinale intratecale elettronica a mezzo della quale viene titrata la morfina fino alla dose giornaliera di 6.4 mg, levobupivacaina fi no a 7.5 mg/die e la clonidina fino a 45 mcg/die. In presenza di ipotensione arteriosa, prurito e astenia marcata, i sanitari propongono al paziente di proseguire il trattamento intratecale con ziconotide, analgesico non oppiaceo, analogo sintetico della omega-conotossina prodotta dal mollusco marino Conus Magus. Tale molecola, limitando l’influsso presinaptico di ioni calcio, blocca il rilascio di vescicole sinaptiche responsabili della trasmissione midollare del dolore.

La titolazione di ziconotide avviene mediante incrementi giornalieri della dose intratecale di 0.05 mcg/h, pari a 1.2 mcg/die, secondo quanto riportato nella Tabella 1, e interrotta alla dose di 6.8 mcg/die quando il paziente riferisce una riduzione dell’intensità algica > del 60% del valore di VAS iniziale, pari a 10 (Figura 1). La titolazione è interrotta per la comparsa di astenia; il paziente prosegue il trattamento farmacologico secondo le indicazioni del chirurgo vascolare e mantiene un buon controllo del dolore mediante terapia sistemica parenterale non spinale con oppiacei: fentanyl 50 mcg/h TTD. La flow chart in Figura 2 mostra l’iter diagnostico terapeutico cui è stato sottoposto il paziente.

Caso clinico 2

Paziente di sesso femminile, 68 anni, affetta da severe algie all’arto inferiore sinistro, AOCP III stadio, già sottoposta a terapia intratecale con bupivacaina e clonidina mediante pompa elettronica spinale subaracnoidea. Alla paziente, già sottoposta a intervento di rivascolarizzazione periferica, viene proposto un trattamento con SCS epidurale; in fase di test, la paziente non riferisce alcun beneficio dall’elettrostimolazione. Da 2 anni e sette mesi la paziente, poco aderente alla terapia farmacologica conservativa, riceve un’infusione continua subaracnoidea di bupibacaina 6.8 mg/die e clonidina 70 mcg/die, in quanto in fase di test spinale pre impianto presentava vomito. La terapia intratecale è interrotta a motivo di prurito non responsivo a terapia antistaminica e cortisonica e impedimento alla diuresi, condizione che determina la cateterizzazione vescicale. Tale quadro, unitamente a uno scarso compenso algico, porta i sanitari a proporre alla paziente di proseguire il trattamento intratecale con ziconotide. La titolazione del farmaco avviene con incrementi quotidiani di 1.2 mcg/die. In terza giornata, alla dose intratecale di 2.4 mcg/die, la paziente riferisce riduzione dell’intensità del dolore superiore all’80 per cento. Dopo due settimane di riabilitazione vescicale la paziente riprende anche una fisiologica minzione.

Discussione e conclusioni

Le raccomandazioni della Polyanalgesic Consensus Conference nel 2007 focalizzarono su ziconotide grande attenzione proponendolo come farmaco di prima scelta nel trattamento del dolore a carattere nocicettivo, neuropatico e misto. In tale ambito generico, gli autori propongono una soluzione al dolore vascolare ischemico agli arti inferiori, che prescinde la comune condotta medica, essendo condizionata da due quadri clinici emblematici per particolarità e complessità. Il ruolo di ziconotide nell’analgesia intratecale è in corso di defi nizione nelle indicazioni cliniche, nella titolazione, nella stima dell’equianalgesia con morfina, nella gestione di effetti collaterali e tossici. I casi clinici presentati rappresentano la prima esperienza di gestione del dolore ischemico trattato con ziconotide. Tale scelta terapeutica, sebbene dettata dalla particolarità clinica dei pazienti osservati, offre importanti spunti di riflessione.

Il dolore vasculopatico è responsivo a ziconotide, che offre una valida alternativa a coloro che non beneficiano del trattamento con SCS o che come nel primo caso clinico presentato sviluppano tolleranza midollare indottaall’elettrostimolazione continua midollare. La SCS resta il trattamento analgesico di riferimento nella gestione del dolore ischemico correlato a AOCP; cionondimeno, la via subaracnoidea, quale riserva antalgica cui attingere in caso di inefficacia clinica della SCS, può essere presa in considerazione nel management del dolore ischemico potendo offrire ai terapisti del dolore la possibilità di somministrazione di diversi pain killers tra cui, non in ultimo, ziconotide che attende le necessarie conferme da parte di nuove e aggiuntive esperienze a quelle a oggi presentate.

Published

15th June 2009

Bibliografia

1) Ubbink DT, Vermeulen H. Spinal cord stimulation for non-reconstructable chronic critical leg ischaemia. Cochrane Database Syst Rev. 2005; 20: CD004001.

2) Linderoth B, Foreman R. Physiology of spinal cord stimulation: review and update.Neuromodulation 1999; 2: 150–164.

3) Foreman R. Physiology of spinal cord stimulation: review and update. Neuromodulation 1999; 2:150–164.

4) Gybels J, Erdine S, Maeyaert J, et al. Neuromodulation on pain. Eur J Pain 1998; 2: 203–209.

5) Rauck RL, Wallace MS, Leong MS et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled study of intrathecal ziconotide in adults with severe chronic pain. J Pain Symptom Manage 2006; 31: 393–406.