Il trattamento del dolore con ziconotide e baclofene in un caso di spasticità associata a dolore neuropatico

Pain treatment with ziconotide and baclofen

in a case of spasticity associated with neuropathic pain

Casi clinici

Pathos 2009, 16; 1; 2009, Feb 28

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Danilo G. Quarta, Allegra Cionini Ciardi, Daniela Clerici,

Patrizia Spina, Luigi Parigi

S.C. Anestesia, Rianimazione e Terapia Antalgica Ospedale “Martini”, Torino

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Riassunto Questo studio presenta il caso clinico di un paziente affetto da paraparesi, sottoposto per lungo tempo a trattamento con baclofene e morfina intratecali per il controllo della spasticità e del dolore neuropatico conseguenti a una lesione midollare da trauma della strada. Dopo molti anni di trattamento il quadro algico risultava non controllato a fronte di elevati dosaggi di morfina intratecale associata a fentanyl transmucosale al bisogno. Si è quindi stabilito di passare all’uso di ziconotide intratecale. Partendo da valori elevati di morfina intratecale, il paziente è stato sottoposto prima a svezzamento dalla morfina e successivamente a graduale titolazione del dosaggio di ziconotide fi no a 7,4 mcg/die associati a 680 mcg/die di baclofene. Un problema tecnico legato alla pompa di infusione ha provocato la brusca interruzione della somministrazione di baclofene e ziconotide, che non ha causato effetti collaterali, tranne una condizione di dolore scarsamente controllato a fronte di una spasticità non più ripresentatasi. Sostituita la pompa intratecale e riavviata la graduale titolazione del solo ziconotide, il paziente ha nuovamente riacquistato un buon controllo del dolore senza ricomparsa a tutt’oggi della spasticità.

Summary This study presents the clinical case of a patient with paraparesis, subjected for a long period of time to treatment with intrathecal baclofen and morphine to control spasticity and neuropathic pain, resulting from spinal cord injury due to road trauma. After several years of treatment the pain was not controlled with high doses of intrathecal morphine combined with transmucosal fentanyl that were given when needed. It was therefore decided to switch to intrathecal ziconotide. Starting with high levels of intrathecal morphine, the patient was referred first to weaning from morphine to a gradual titration of ziconotide doses of up to 7.4 mcg/die associated with 680 mcg/die of baclofen.

A technical problem related to the infusion pump has led to the abrupt interruption of the administration of ziconotide and baclofen, which did not cause side effects, except for a poorly controlled pain. The spasticity, however, did not recur. After replacing the intrathecal pump and restarting the gradual titration of ziconotide alone, the patient has once again regained a good pain control with no recurrence to date of spasticity.

Parole chiave Dolore neuropatico, trauma, ziconotide, spasticità

Key words Neuropathic pain, trauma, ziconotide, spasticity

Introduzione

Il dolore cronico severo rappresenta una sfida complessa per l’algologo, che dispone comunque di un ventaglio di opzioni terapeutiche notevolmente accresciutosi negli ultimi anni. Nel campo dell’infusione intratecale, in particolare, l’armamentario terapeutico si è recentemente arricchito di un nuovo farmaco che possiede delle interessanti caratteristiche peculiari: ziconotide. Si tratta di un analgesico non oppioide approvato per l’uso intratecale per il trattamento del dolore cronico severo. Esso agisce bloccando i canali voltaggio-dipendenti del calcio di tipo N. Tali canali sono presenti in modo diffuso nel sistema nervoso centrale,ma sono concentrati nel midollo spinale a livello delle lamine I, II e V di Rexed, laddove contraggono sinapsi i nocicettori afferenti primari.¹ Il blocco dei canali N voltaggio-dipendenti del calcio previene il rilascio di aminoacidi eccitatori dal terminale presinaptico di tali afferenti primari riducendo così l’attivazione dei neuroni delle corna dorsali.² Introdotto nelle linee guida della Polianalgesic Consensus Conference del 2003³ quale farmaco di seconda scelta utilizzabile nel paziente non rispondente a terapia con morfina o idromorfone, con l’aumento dell’esperienza e degli studi condotti su di esso, ziconotide è stato successivamente elevato al rango di farmaco di prima scelta.⁴Ziconotide non interagisce con i recettori oppiacei e perciò non è in grado di prevenire i sintomi da astinenza da oppioidi. Nei pazienti già trattati con morfina o idromorfone intratecali, nei quali si desideri passare a ziconotide come unico farmaco, è pertanto necessario procedere a un graduale svezzamento dagli oppiacei per evitare la comparsa di gravi sindromi astinenziali.

Caso clinico

Uomo di 71 anni affetto da paraplegia dopo incidente stradale con lesione mielica incompleta a livello D3-D4 avvenuto nel 1971. Dopo l’incidente il paziente recupera gradualmente la capacità deambulatoria con bastone. Nel 1998 compaiono violente algie alla colonna con irradiazione agli arti inferiori, per possibile ampliamento di cavità mielo-malacica. L’anno successivo ulteriore aggravamento di tali algie, perdita della capacità di deambulare, comparsa di vescica neurologica e di spasticità. Per l’aggravarsi della spasticità e del dolore in tutto il distretto inferiore del corpo, nel 2001 il paziente viene sottoposto a test di prova intratecale che risulta positivo con baclofene 75 mcg + morfina 1 mg per cui viene posta indicazione all’impianto di sistema per infusione intratecale. Nello stesso anno il paziente viene impiantato e inizia infusione di baclofene e morfina intratecale, che vengono gradualmente aumentati fi no al dosaggio di baclofene 680 mcg/die e morfina 6,8 mg/die raggiunti nel 2007. Dopo un periodo di stabilità durato circa un anno, il paziente si ripresenta con un importante peggioramento del quadro algico non più controllato (VAS 10) neanche con l’uso di grosse quantità di fentanyl transmucosale al bisogno(4-5 compresse da 400 mcg/die), a fronte di una spasticità ben controllata. Alla luce di questo quadro clinico si decide di tentare lo svezzamento del paziente dalla morfina e di passare all’infusione di ziconotide mantenendo i livelli raggiunti di baclofene visto il buon controllo della spasticità. Allo scopo di sospendere gradualmente l’infusione intratecale di morfina e tenuto conto della natura prevalentemente neuropatica del dolore riferito dal paziente, si decide di utilizzare per via orale l’ossicodone a lento rilascio. Lo schema di riduzione della morfina intratecale, della sua sostituzione con ossicodone e della titolazione di ziconotide sono presentati in dettaglio nella Figura 1 in rapporto all’andamento del dolore. Durante tutto il periodo di titolazione il paziente è stato libero di assumere al bisogno compresse di fentanyl transmucosale che sono andate gradualmente riducendosi da 4-5/die a 0-1/die. Dopo circa due mesi di buon controllo del dolore il paziente va incontro a peggioramento rapido del quadro algico senza peggioramento del quadro di spasticità, mentre un’analisi telemetrica dimostra l’avvenuto blocco della pompa. Il paziente viene sottoposto a intervento di sostituzione della pompa stessa che si rivela deconnessa dal catetere intratecale (Figura 2). Ripristinata l’integrità del sistema infusionale intratecale il paziente è stato nuovamente sottoposto a titolazione di ziconotide, questa volta utilizzata come unico farmaco in assenza di comparsa di segni di sindrome da sospensione di baclofene né di spasticità, fino al dosaggio di 9,2 mcg/die ottenuto in circa un mese di aumenti graduali. Il paziente attualmente assume 80 mg di ossicodone al dì, fentanyl transmucosale in modo sporadico con un VAS medio di 1-2. Non si sono fino a oggi manifestati segni di ripresa della spasticità.

Discussione

Il caso presentato si presta ad alcune considerazioni circa il trattamento intratecale con ziconotide e baclofene in associazione. L’utilità dell’infusione di ziconotide nel controllo della sindrome dolorosa del paziente è stata confermata dal peggioramento del quadro algico al momento della brusca interruzione dell’infusione intratecale. Ipotizzando un miglioramento del quadro algico legato temporalmente in modo fortuito all’inizio dell’infusione di ziconotide, ma ascrivibile solo all’andamento altalenante della sintomatologia dolorosa che il paziente aveva già manifestato negli anni e che è caratteristica comune in questi casi, non possiamo che affermare che questa ipotesi cade alla luce della stretta relazione osservata fra interruzionedell’infusione e peggioramento del quadro clinico (il paziente inizialmente non poteva sapere che l’infusione era bloccata) e suo nuovo miglioramento alla reintroduzione del farmaco. Tale andamento è ben testimoniato non solo dalle affermazioni soggettive del paziente ma anche dal consumo di ossicodone SR e fentanyl transmucosale che, analogamente a quanto osservato nella prima fase di titolazione, assume un andamento inversamente proporzionale al dosaggio di ziconotide/die raggiunto durante la titolazione effettuata. In merito all’interruzione improvvisa dell’infusione intratecale a fronte della quale non si sono verificati fenomeni di tipo astinenziale, né ripresa della sintomatologia spastica, è necessario tenere conto di due aspetti fondamentali che riguardano in particolare il baclofene visto che non sono mai stati osservati fenomeni di astinenza in seguito alla sospensione di ziconotide: – l’interruzione dell’infusione intratecale continua di baclofene può provocare una sindrome astinenziale gravissima, la cui espressione completa è rappresentata da una sindrome da insufficienza multiorgano;⁵ – è stato osservato che in alcuni pazienti sottoposti a trattamento con baclofene intratecale a lungo termine può verificarsi la condizione in cui una sospensione, comunque graduale, non provoca una ricomparsa della spasticità.⁶Sono inoltre stati pubblicati alcuni casi clinici che dimostrano che una riduzione dell’infusione intratecale di baclofene può portare a una riduzione paradossale dell’intensità del quadro spastico.⁷ Alla luce di queste evidenze della letteratura e dell’esperienza derivata dal caso clinico qui presentato, si può affermare che nei pazienti sottoposti a terapia intratecale con baclofene è buona norma, ogni due anni circa, valutare l’eventuale possibilità di ridurre il dosaggio fi no all’eventuale sospensione. Le ipotesi alla base di questa possibilità si indirizzano prevalentemente verso la neuroplasticità che è in grado, in una piccola percentuale di casi, di produrre un nuovo equilibrio neurofisiologico in cui la spasticità tende gradualmente a ridursi. Non sappiamo se la prolungata infusione intratecale di baclofene possa contribuire a tale equilibrio o lo possa facilitare in qualche modo. E’ possibile ipotizzare che l’associazione tra baclofene e ziconotide abbia potuto contribuire a evitare la sindrome da sospensione del baclofene o che ziconotide sia in grado di tenere sotto controllo il quadro della spasticità. Non esistono comunque dati che possano avvalorare tali ipotesi che però, se confermate, indicherebbero che la co-somministrazione di baclofene e ziconotide potrebbe essere sinergica nel controllo della spasticità nonché protettiva rispetto al grave rischio di insorgenza di sindrome da sospensione di baclofene intratecale. Alcune sporadiche esperienze cliniche presenti in letteratura hanno tentato di mettere in relazione controllo della spasticità e utilizzo di ziconotide⁸ ponendo l’accento sul fatto che i pazienti sottoposti a trattamento intratecale con questo farmaco presentano una spiccata iporefl essia e debolezza agli arti inferiori (Ridgeway, dati non pubblicati). La relazione tra controllo della spasticità e ziconotide resta comunque non dimostrata.

Conclusioni

Nel caso clinico presentato, ziconotide somministrato per via intratecale si è rivelato efficace nel trattamento di un dolore cronico dovuto a lesione midollare da trauma stradale resistente all’infusione subaracnoidea di morfina a dosaggio elevato. Un problema tecnico ha provocato l’improvvisa sospensione dell’infusione di ziconotide, comportando un rapido peggioramento del dolore e rafforzando così l’evidenza di efficacia antalgica dovuta al farmaco. La sindrome algica è inoltre stata nuovamente riportata sotto controllo dopo risoluzione del problema tecnico e ripresa dell’infusione intratecale di ziconotide. La graduale titolazione di ziconotide ha consentito di evitare la comparsa di effetti collaterali legati al sovradosaggio del farmaco e di individuare in modo agevole la stretta finestra terapeutica entro la quale si possono ottenere i massimi vantaggi in termini di efficacia antalgica. L’utilizzo di ziconotide in associazione al baclofene per via intratecale nella medesima pompa non ha creato problemi di sorta correlabili a tale associazione.

Published

28th February 2009

Bibliografia

1) Xiao WH, Bennett GJ. Syntethic omega cono-peptides applied to the site of nerve injury suppress neuropathic pain in rats. J Pharmacol Exp Ther 1995; 274: 666-672.

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3) Hassenbush SJ et al. Polyanalgesic Consensus Conference 2003-07-22. J Pain Symptom Manage 2004; 27 (6): 540-563.

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8) Ridgeway B et al. Ziconotide for the treatment of severe spasticity after spinal cord injury. Pain 2000; (85) 287-289.