Morfina intratecale a basse dosi versus dosi di conversione nel dolore da cancro
Lower intrathecal morphine soses versus conversione doses
in cancer pain
Rassegna clinica
Pathos 2011, 18; 2-3; 2011, Sep 30
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Francesco Amato, Roberto Siciliano, Monica Loizzo
UO Terapia del Dolore e Cure Palliative, UO Fisica Sanitaria
UO Qualità e accreditamento, Centro Oncologico “Mariano Santo”, Cosenza
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Riassunto Studi avanzati nel dolore da cancro hanno dimostrato che la terapia con oppiodi per via intratecale risulta essere molto più efficace rispetto alle altre vie di somministrazione.1-5 Il farmaco utilizzato con maggior frequenza è risultato essere la morfina, primo oppiode approvato per la somministrazione intraspinale dalla statunitense Food and Drug Administration (FDA).6
Nel 1985 Foley e collaboratori pubblicarono le regole pratiche di conversione per le diverse vie di somministrazione della morfina. Tali dosi e concentrazioni sono oggi raccomandate dalle line guida come ideali per la prima fase del trattamento intratecale. Le indicazioni dei dosaggi dovrebbero essere individualizzate e basate sulla risposta dei pazienti, sui requisiti dell’analgesico e sugli effetti collaterali. Gli autori presentano i risultati di uno studio effettuato comparando dosi di morfina con dosi di conversione nel dolore cronico da cancro durante la somministrazione del farmaco per via spinale.
Summary Advanced studies in cancer related pain have demonstrated that intrathecal administration of opioids has been much more effective than otherdrug-administrating routes.1-5 The most frequently used drug has been morphine which is the first opioid approved by the US Food and Drug Administration (FDA) for intra-spinal use.6 Practical conversion rules for different morphine administrating routes were given by Foley et al (1985). Those doses and concentrations are now recommended as a starting dose guideline for the initial phase of treatment.
Dosage indicators should be assessed and individualized based on patient response, analgesic requirements and side effects. Therefore, we are herewith presenting findings from a study regarding orphine doses compared to conversion doses (as per our algorithm) in chronic cancer pain during drug-administration by spinal route.
Parole chiave Dolore da cancro, morfina intratecale a basse dosi, dosi di conversione
Key words Cancer pain, lower intrathecal morphine doses, conversion doses
Introduzione
Nel 1806 Sertuner isolò una sostanza pura contenuta nell’oppio che chiamò morfina (da Morfeo, dio greco del sonno). Nonostante la sua lunga storia, la morfina è ancora l’oppioide agonista di riferimento. La struttura fenilpiperidina7-8 è essenziale per la specifica attività della morfina. Gli effetti farmacologici derivano dall’interazione di questa sostanza con gli specifici recettori situati nelle membrane cellulari. L’effetto biologico di base è l’inibizione neuronale. L’analgesia da oppiodi e da morfina negli stati nocicettivi è generata da tre differenti meccanismi:
- un’azione presinaptica sul terminale dei neuroni, dove l’attivazione dei recettori degli oppioidi riduce il rilascio dei trasmettitori dai terminali.
- i recettori degli oppiodi, attivati, inducono iperpolarizzazione post sinaptica, che può modificare l’output del corpo cellulare dei neuroni, degli interneuroni o dei dendriti e ridurre l’attività evocata nelle vie neuronali.
- una disinibizione in un circuito di due neuroni inibitori, in cui l’inibizione del secondo neurone dipende da quella del primo neurone inibitorio; l’inibizione da parte dell’oppioide del primo neurone permette al secondo neurone di diventare attivo con una risultante azione inibitoria.
I recettori oppiodi nel midollo spinale sono critici per la produzione dell’analgesia, dopo trattamento epidurale e intratecale negli animali e nell’uomo.9-11 L’analgesia oppioide intraspinale in particolare controlla il dolore senza interrompere il controllo dell’attività muscolare, così che risulta essere una delle tecniche più avanzate e più comunemmente usate per il trattamento di patologie come il cancro. Studi avanzati sul dolore da cancro dimostrano che la somministrazione intratecale di oppioidi è molto più efficace di altre vie di somministrazione.1-5 Il farmaco più comunemente usato è stata la morfina, che fu il primo oppioide approvato dalla FDA (Food and Drug Administration) per uso intraspinale.6
Nel 1985 Foley e collaboratori pubblicarono le regole pratiche di conversione per le differenti vie di somministrazione della morfina. Tali dosi e concentrazioni sono oggi raccomadate dalle linee guida come ideali per la prima fase del trattamento intratecale.
Gli indicatori per i dosaggi dovrebbero essere valutati e individualizzati basandosi sulle risposte dei pazienti, sulla richiesta di analgesico e sugli effetti collaterali.
Nel nostro studio, 36 pazienti randomizzati sono stati divisi in 2 gruppi omogenei per essere trattati con 1 gruppo (Gruppo M): Morfina intratecale, dose di conversione; 2 gruppo (Gruppo LM): Morfina intratecale basse dosi (15-20% meno della dose di conversione, comparata alla dose secondo i parametri di Foley). E’ stata usata analgesia intraspinale in pazienti con dolore da cancro per una durata media di 12 mesi. Il nostro principale obiettivo era quello di dimostrare che il gruppo LM avrebbe mostrato una riduzione consistente nel dolore grave e che nei 12 mesi successivi sarebbe stata necessaria una dose inferiore di morfina per alleviare il dolore dei pazienti.
Materiali e metodi
In questo studio sono stati selezionati 36 pazienti (22 femmine e 14 maschi)
di età tra i 67 e i 68 anni. Le caratteristiche richieste per questi gruppi di studio erano le seguenti:
- pazienti con dolore severo da cancro (VAS maggiore di 7)
- dolore non controllato con terapie farmacologiche non invasive;
- pazienti con un'’aspettativa di vita media di 12 mesi;
- diminuzione del dolore in ogni paziente dopo test preventivi con morfina;
- i pazienti avevano inoltre completato il questionario M.D. Anderson Symptom Inventory, che include anche domande sullo stato di salute mentale del paziente.
I criteri di esclusione erano i seguenti:
- presenza di sepsi;
- presenza di serie patologie psichiatriche e/o disordini circolatori;
- evidenza di processi infiammatori infettivi;
- reazioni positive allergiche.
I pazienti randomizzati erano: 4 contumore prostatico, 12 con tumore gastrico, 4 con tumore rettale, 10 con tumore polmonare e 6 con tumore al seno. Tutti i pazienti erano in cura presso l’Unità di Terapia del Dolore da Cancro per trattamenti medici e farmacologici prima dell’inizio del nostro studio. Questo gruppo randomizzato di pazienti oncologici, che avevano dato tutti il loro consenso formale scritto, era formato con l’approvazione della Commissione Etica competente. Un impianto di catetere intratecale per l’infusione veniva eseguito sotto controllo radiologico. Per l’impianto permanente è stato utilizzato un catetere punta 1 e un sistema impiantabile per la somministrazione del farmaco con flusso continuo.
Analisi statistica
I pazienti randomizzati erano stati divisi in due gruppi omogenei per essere trattati con:
- 1 gruppo (Gruppo M): morfina intratecale, dose di conversione;
- 2 gruppo (Gruppo LM): morfina intratecale basse dosi (15-20% meno della dose di conversione, comparatasecondo i parametri di Foley).
La durata del test era di 12 mesi; l’efficacia era misurata sulla base di:
- dolore valutato con VAS (Analogue Visual Scale) e dichiarazioni verbali del paziente;
- minori effetti collaterali dipendenti dagli oppioidi (nausea, vomito, ipotensione, sonnolenza, depressione respiratoria, disturbi cognitivi, ritenzione urinaria, prurito e stitichezza).
Durante lo studio, si registravano tutti gli eventi avversi, incluso il peggiorato livello di coscienza.
Il nostro principale obiettivo era quello di dimostrare che il gruppo LM avrebbe mostrato una riduzione consistente nel dolore grave e che nei 12 mesi successivi sarebbe stata necessaria una dose inferiore di morfina per alleviare il dolore dei pazienti. Dei 36 pazienti coinvolti nello studio, due sono stati esclusi perché non rispondevano ai test preventivi. Questi pazienti hanno continuato il trattamento medico precedentemente iniziato. Gli altri pazienti sono stati randomizzati per ricevere sia dosi di conversione di morfina sia dosi più basse di morfina (15-20% meno della dose di conversione, comparata secondo i parametri di Foley).
La prima prova fu effettuata con il gruppo che riceveva dosi di morfina intratecale più basse rispetto alle dosi di conversione (Gruppo LM). Abbiamo verificato specificamente con il T test che i valori di dosi più basse somministrate non corrispondevano a una fluttuazione statistica (VOID Ipotesi) paragonata ai valori che era necessario utilizzare in accordo alle tabelle delle dosi di conversione che esistono nella letteratura medica.
Di conseguenza, la spiegazione che derivava dalla VOID Ipotesi risulta altamente improbabile, come dimostrato dal T test statisticamente significativo: T test : 9,8 p< 0,0005.
Durante i 12 mesi in questione, siamo stati in grado di verificare effettivamente una riduzione dell'’intensità del dolore corrispondente a una più bassa domanda di morfina nel Gruppo LM. Nella Figura 1 è mostrata la dose totale di morfina somministrata al Gruppo M, mentre nella Figura 2 è mostrata la dose totale di morfina somministrata al Gruppo LM.
ll confronto tra risultati in Figure 1 e 2, mostra chiaramente che durante il periodo di osservazione il Gruppo LM richiede una dose di morfina più bassa
del 50 per cento; consideriamo questo un grande risultato.
somministrata al Gruppo LM (Figura 4) sono fortemente raggruppati entro uno stretto range di probabilità (1-2,5 mg) paragonati a quelli del Gruppo M. Questa valutazione grafica è rafforzata dall'analisi dei dati che fornisce un valore di varianza di m = 1 (SD = 1,01 – un più alto grado di variabilità dei dati) nel caso del Gruppo M e un valore di varianza di m = 0,6 (SD = 0,81 – un più basso grado di variabilità dei dati) nel caso del Gruppo LM.uesto risultato ci permette di asserire (sebbene con grande precauzione dato il basso numero dei pazienti testati) che iniziare la terapia con un basso dosaggio di morfina diminuisce il grado di variabilità nella risposta dei pazienti al trattamento medico cui sono sottoposti; in conclusione, i nostri risultati indicano che da questo trattamento medico si ottengono un maggiore potenziale prognostico e il controllo delle risposte terapeutiche.
Successivamente, abbiamo deciso di studiare un modello analitico per esprimere la dose iniziale di morfina da somministrare sulla base dei dati ottenuti dal follow up di questo studio. I risultati sono stati definiti sulla base della seguente equazione (1): DI = 0,22 + (1,67*Df ) - (0,7*D2f ) + (0,08*D3f ). In cui DI rappresenta la dose di partenza da somministrare al paziente e Df la dose ottenuta dalla fase follow up.
L’equazione 1 esprime un buon adattamento, come mostrato dalla Figura 5. con le dosi iniziali da somministrare partendo dai valori ottenuti nella sperimentazione.
Inoltre, abbiamo tentato di capire se era possibile mettere in atto un modello analitico che potesse predire i valori delle dosi iniziali di morfina da somministrare in accordo con i risultati ottenuti con i nostri esperimenti e in funzione dei valori stimati come riportato nelle tavole di conversione in letteratura.
risultati di questa ricerca sono rappresentati dalla seguente equazione (2): DI = 0,304 + (1,023*DL) - (0,241*D2L). Questa equazione 2 mostra una buona corrispondenza con i nostri dati sperimentali presentati nella Figura 6.
Anche in Figura 7 è mostrato come, applicando al Gruppo LM il modello analitico dell’equazione 2, si ottiene una dose totale da somministrare, uguale a DI = 14,49 mg, che risulta simile a quella utilizzata nel nostro caso.
Infine abbiamo verificato che i dati che derivano dal modello espresso dall’'equazione 2 non corrispondono alla fluttuazione statistica dei dati ottenuti secondo le tabelle di conversione della letteratura medica. Infatti, dopo un’'analisi con il T test, siamo stati in grado di ottenere un test statisticamente significativo con un valore di t=4,436 e p<0,0005, che ci permette di asserire che i due gruppi di dati sono differenti uno dall’'altro.
Dopo l'uso dell’'analgesia neuroassiale, vi fu una significativa riduzione nel numero di pazienti con dolore severo (definito come dolore forte, nella scala del dolore tra 7 e 8) da 81,3 per cento a 23,7 per cento. La frequenza di incidenza di nausea e vomito era approssimativamente del 30 per cento nel Gruppo M (trattato con dosi di conversione di morfina) e del 7 per cento nel Gruppo LM.
I pazienti che hanno ricevuto basse dosi di morfina hanno riscontrato meno effetti collaterali come nausea, vomito, ipotensione, sonnolenza e depressione respiratoria.
Alla fine del trattamento, ai pazienti sono state sottoposte delle domande relative al loro stato di salute mentale. Si è infatti chiesto loro se, considerando una scala da 0 a 10, si sentissero più sonnolenti o se avessero avuto difficoltà a ricordare qualcosa. Questi test sono rispettivamente conosciuti come test di sonnolenza e di annebbiamento mentale.
Nessun paziente che ha seguito la terapia neuroassiale ha sofferto di questi disturbi neurologici dopo il trattamento. Dopo l’'utilizzo della terapia analgesica neuroassiale vi è stata una riduzione significativa nel numero dei pazienti con dolore severo dall'81,3 per cento al 23,7 per cento. Gli effetti collaterali tipici degli oppioidi, come nausea e vomito, sono stati circa il 30 per cento nel Gruppo M e il 7 per cento nel Gruppo LM.
I pazienti che hanno ricevuto basse dosi continue di morfina necessitavano di minori quantità di morfina durante tutto il follow up.
Considerando altri effetti collaterali, come ipotensione, sonnolenza e depressione respiratoria, il gruppo che aveva ricevuto basse dosi continue di morfina ha mostrato una minore incidenza di tali effetti. Anche se questa procedura è sempre più accettata dalla comunità medica, vi sono rischi che riguardano il sistema impiantabile usato, che può indurre lo sviluppo di patogeni. I nostri risultati sono in accordo con un recente studio comprensivo del trattamento medico.11
Combinando dosi differenti per ottimizzare l’effetto analgesico si dovrebbe ottenere un aumento dell’effiacia dell’analgesia e una riduzione degli effetti collaterali generalmente attribuiti alla morfina (come stipsi, sedazione, tolleranza, eccetera).12-15
La nostra analisi retrospettiva mostra un favorevole outcome nell’uso dell’analgesia neuroassiale nel trattamento di pazienti con dolore da cancro refrattario ad altri trattamenti, includendo anche il migliorato controllo del dolore e una diminuzione della sonnolenza e dell’annebbiamento mentale. Non sembra che sia significativamente inibito lo sviluppo della tolleranza. Combinando farmaci differenti si dovrebbe ottenere un aumento dell’efficacia dell’analgesia e una riduzione degli effetti collaterali generalmente attribuiti alla morfina (come stipsi, sedazione, tolleranza, eccetera).12-15 La soddisfazione dei pazienti con gli oppiodi intratecali è stata alta. I risultati hanno mostrato che, al di là del numero esiguo dei pazienti trattati, basse dosi iniziali di morfina diminuiscono il grado di variabilità nella risposta dei pazienti al trattamento neuroassiale. Di conseguenza, i nostri risultati indicano che è stato ottenuto un maggior potenziale prognostico e un controllo sulla risposta al trattamento.
Published
30th September 2011
Bibliografia
1) Branzenor GA. Long-term intrathecal administration of morphine. A comparison of bolus injection via reservoir with continuous infusion by implanted pump. Neurosurgery 1987; 21: 484-491.
2) Paice JA, Penn RD, Shott S. Intraspinal morphine for chronic pain. A retrospective multicenter study. J Pain Symptom Manage 1996; 11: 71-80.
3) De Castro J, Meynadier J, Zenz M. Regional Opioid Analgesia. Dordrecht. Kluwer Academic Publishers 1991: pp 393-425.
4) Erisen K, Bigler D, Jensen NH, et al. Langtidsbehandling med morfin intratekalt ved svaere cancer mertetilstance. Ugeskr Laeger 1989; 151: 2365-2366.
5) Motsch J, Belser W, Ismaly AJ, et al. Kontinuierliche intrathrkale Opiattherapie mit tragbaren Medikamentenpumpen bei Karzinomscmerzen. Anasth Intensivther Notfallmed 1988; 23:271-275.
6) Burton AL, Rajagopal A, Shah NH, Mendoza T, Cleeland C, Hassenbusch SJ, Arens J. Epidural Intrathecal Analgesia is Effective in Treating Refractory Cancer Pain. Pain Medicine, 2004; 5: 239-247.
7) D.G Snijdelaar, BJP Crul. Pharmacokinetic aspects of morphine in normal human. Int. Journal of pain therapy 1994; 4 (n.3 – 4): 132-134.
8) Goodman Gilman A, Rall TW, Nies Tayloth P, et al (International Edition). eds Goodmann and Gilman’s. The Pharmacological Basis of Therapeutics (International Edition ) Singapore. McGraw-Hill Book Co 1992: 485-521.
9) Thorpe DH. Opiate Structure and Activity. A Guide to Understanding the receptor. Anesth Analg 1984; 63:143-151.
10) Raffaelli W. Opioids: mechanisms of action and effects on other biological functions. Int Journal of pain therapy 1994; 4 (n.3 – 4): 135-146.
11) Dickenson AH. Mechanisms of the analgesic actions of opiates and opioids. Br Med Bull 1991 1b; 47: 690-702.
12) Kedlaya D, Reynold L, Waldman S. Epidural and intrathecal analgesia for cancer pain. Best Pract Res Clin Anaesthesiol 2002; 16(4): 651-665.
13) Smith TJ, Staats PS, Deer T, Stearns LJ, Rauck RL, Boortz-Marx RL, Buchser E, Catala E, Bryce DA, Coyne PJ, Pool GE. Randomized clinical trial of an implantable drug delivery system compared with comprehensive medical management for refractory cancer pain: impact on pain, drug-related toxicity, and survival. J Clin Oncol 2002; 20: 4040-4049.
14) Van Dongen RT, Crul BJ, van Egmond J. Intrathecal coadministration of bupivacaine diminishes morphine dose progression during long-term intrathecal infusion in cancer patients. Clin J Pain 1998; 15: 166-172.
15) Tumber PS, Fitzgibbon DR. The control of severe cancer pain by continuous intrathecal infusion and patient controlled intrathecal analgesia with morphine, bupivacaine and clonidine. Pain 1998; 78: 217-220.