Gli oppioidi e i loro recettori periferici
Opioids and their peripheral receptors
Review
Pathos 2012, 19; 4: 10-12
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Francesco Amato
Direttore Unità Anestesia e Terapia del Dolore, AO Cosenza
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Riassunto La flogosi dei tessuti periferici induce nei neuroni afferenti primari, in particolare a livello corpi cellulari situati nei DRG (gangli della radice dorsale) un aumento della sintesi di recettori oppioidi determinandone un “up-regulation”. Dopo che i recettori oppioidi vengono trasportati a livello delle terminazioni nocicettive essi vengono incorporati nella membrana neuronale diventando recettori funzionali.
Le suddette proteine recettoriali vanno a legarsi agli oppioidi prodotti dalle cellule immunitarie o a quelli esogeni. Questi legami portano a una diretta o indiretta soppressione delle correnti di Ca2+ indotte da TRPV1 o di correnti del Na+, con conseguente ridotta eccitabilità del neurone e diminuzione dei segnali trasmessi.
L'osservazione che il sistema immunitario sia in grado di modulare il dolore mediante ligandi che interagiscono con i recettori oppioidi localizzati sui neuroni sensoriali, può avere ampie implicazioni per lo sviluppo di farmaci antidolorifici innovativi e più sicuri.
Summary The inflammation of peripheral tissues leads the primary afferent neurons, in particular at the cell bodies level located in the DRG (dorsal root ganglia), to an increased synthesis of opioid receptors: determining an “up-regulation”.
After that opioid receptors are transported at the level of the nociceptive terminals, they are incorporated into the neuronal membrane becoming functional receptors. The above receptor proteins bind to opioid produced by immune cells or the exogenous ones. This leads to a direct or indirect suppression of the Ca2+ currents induced by TRPV1 or the currents of the Na+, resulting in neuronal reduced excitability and in transmitted signals decrease. The observation that the immune system is able to modulate the pain by ligands that interact with the opioid receptors located on sensory neurons, may have broad implications for the development of innovative and safer pain drugs.
Parole chiave Recettori oppioidi, recettori transienti, beta arrestin, farmaci antidolorifici innovativi
Key words Opioid receptors, transient receptors, beta arrestin, innovative analgesic drugs
Nel sistema nervoso periferico i neuroni sensoriali primari possono essere attivati da segnali nocicettivi di tipo termico, meccanico o chimico attraverso l’'apertura di molti canali ionici che creano un cancello non voltaggio dipendente.
I canali ionici coinvolti in questo processo sono:
1 - canali sodio Toxin - tetratoxin resistant (TTX, Nav 1.7, Nav 1.8, Nav 1.9), degenerin-epithelial (MDEG), acid-sensing ion channels (ASIC).1
2 - ATP - sensitive purine receptors (P2X3).2
3 - Canali calcio: transient receptor potential vanilloid ion channels: TRI- PV1, TRIPV2, TRIPV3, TRPM8, TRIPA1.3
I recettori “Transient” rispondono oltre che ai diversi livelli termici anche ad altre modalità di stimoli, agendo da “sensori del dolore”.4
Il terminale della fibra C presenta una grande complessità, infatti, per ogni livello di sensazione è presente uno specifico sistema di trasduzione.5-8 L'attivazione dei recettori attiva poi la scarica dei potenziali di azione (Pd’A) condotti dagli assoni che trasmettono l'informazione lungo il sistema sensoriale.
In presenza di un dolore acuto così detto “fisiologico”, solo il 20 per cento della popolazione dei nocicettori viene attivata; mentre solo durante un’'infiammazione cronica o una lesione tessutale molto forte, che dura a lungo, si ha un’'attivazione del 100 per cento. In particolare durante una flogosi o una lesione nervosa, la liberazione di sostanze lungo i terminali periferici provoca evidenti modificazioni, strutturali e/o funzionali. Queste modificazioni sono dovute al rilascio di idrogenioni che realizzano uno stato di acidosi locale con riduzione del pH dei tessuti circostanti. A questo accumulo di H+ si accompagna quello delle sostanze provenienti dalle cellule danneggiate (K+, ATP, metaboliti dell’'acido arachidonico, così come delle COX2, PGE2), di neurotrasmettitori delle fibre C (SP, CGRP), di sostanze modulatrici delle cellule della GLIA (NGF; GDNF) o di sostanze, come la bradichinina (BK) proveniente da cellule vascolari danneggiate. Una miriade di mediatori, dunque, presenti nel tessuto danneggiato sono coinvolti nei processi infiammatori, che si associano ad una lesione tissutale e/o alla lesione di un nervo o a un’'abnorme reattività immunitaria. L’'attivazione dei nocicettori e la trasduzione dei segnali nocicettivi, che avviene in recettori come il TRPV1, o il recettore Purinico P2X3, o il meccanorecettore DEG, ha come risultato finale una depolarizzazione della membrana cellulare, che genera veloci potenziali di azione che lungo l’assone dell’afferente primario, raggiungono i neuroni del corno posteriore del midollo spinale.9-10
Per quanto riguarda il processo di sensibilizzazione periferica esso molto verosimilmente è sostenuto dall’'attività di diverse sostanze:
- dalla bradichinina che è un mediatore coinvolto in una serie di processi fisiopatologici compreso il dolore cronico;11
- dal Nerve Growth Factor (NGF) che va a legarsi al recettore TrKA (tirosin chinasi A). Dopo una lesione (noxa) sono necessari i fattori di crescita come il nerve growth factor per riparare il danno, ma in molti casi le neurotrofine hanno solo scopo puramente flogistico, ovvero di irritazione locale, che agirà nel tempo come richiamo di leucociti e citochine anti-infiammatorie;12
- da alcuni impulsi che possono viaggiare in senso anterogrado lungo l’'assone periferico del neurone sensoriale periferico, verso i terminali nervosi distali, con il risultato di rilasciare neuropeptidi nella zona lesa. Questo rilascio di neuropeptidi provoca vasodilatazione, permeabilità vasale venosa, stravaso di plasma, edema e arrivo di leucociti :“infiammazione neurogenica”.13
- dalle sostanze prodotte dal sistema immunitario come l’istamina.14 Elettrofisiologicamente, questa sensibilizzazione è caratterizzata da aumento dell’'eccitabilità neuronale (aumento della frequenza di scarica), aumento di risposte agli stimoli nocicettivi e diminuita soglia per gli stimoli termici e meccanici. Mentre i segnali nocicettivi si propagano dal neurone sensoriale primario al midollo spinale prima ed al cervello poi, dove sono percepiti come dolore, contemporaneamente si attivano meccanismi endogeni per neutralizzare il dolore e controllare la situazione infiammatoria.
La flogosi dei tessuti periferici, infatti, porta a livello dei neuroni afferenti primari, in particolare nei corpi cellulari collocati nei DRG (dorsal root ganglion), a un incremento della sintesi di recettori oppioidi: determinando un “up-regulation” dei suddetti recettori.
I recettori degli oppioidi, ma anche i neuropeptidi (come la sostanza P) pro-nocicettivi e pro-infiammatori, dopo essere stati sintetizzati dal ganglio della radice dorsale vengono trasportati lungo microtubuli intra-assonali nei processi centrali e periferici del neurone primario afferente. Nel tessuto infiammato la permeabilità del perinevrio aumenta permettendo l’'accessibilità dei recettori oppioidi nella membrana cellulare a livello distale (Figura 1).15-17
Dunque i neuroni sensoriali periferici esprimono recettori per i peptidi oppioidi, che possono essere modulati dagli oppioidi endogeni o dai farmaci oppiacei. In seguito agli stimoli stressogeni o in risposta ad agenti che rilasciano sostanze come il CRF (Corticotropin Releasing Factor), citochinine, chemochine e catecolamine, i leucociti secernono oppioidi. Il legame di peptidi oppioidi, derivati da cellule immunitarie o di oppiacei esogeni, rispettivamente con i recettori periferici determina il loro accoppiamento con una proteina G trimerica, che si dissocia nelle seguenti subunità:
- Complesso G-α
- Complesso G-βγ
Queste subunità inibiscono le adenilciclasi e di conseguenza inibiscono la produzione di c-AMP o interagiscono direttamente con differenti canali ionici della membrana.18 Questo porta a una diretta o indiretta (tramite diminuzione di adenosina monofosfato ciclico) soppressione delle correnti di Ca2+ indotte da parte dei TRPV1 o di correnti del Na+, con conseguente ridotta eccitabilità del neurone e diminuzione dei segnali trasmessi. Successivamente, il rilascio di SP è attenuato. In particolare, all'interno del tessuto leso, questi eventi realizzano un effetto antinocicettivo e antiinfiammatorio. Così il controllo autogeno del dolore è realizzato dal legame di peptidi oppioidi, derivati da cellule immunitarie, con i recettori degli oppioidi presenti sui neuroni sensoriali periferici. Il concetto che il sistema immunitario sia in grado di modulare il dolore mediante ligandi che interagiscono con i recettori oppioidi presenti sui neuroni sensoriali, può avere ampie implicazioni per lo sviluppo di farmaci antidolorifici più sicuri.19 L'osservazione che l'’infiammazione dei tessuti periferici porta ad una maggiore funzionalità dei recettori oppioidi sulla superficie dei neuroni sensoriali distali e alla produzione locale di peptidi oppioidi endogeni indica nuove applicazioni. A questo punto bisogna prendere in considerazione il perché si verifichino fenomeni di tolleranza legati agli oppioidi. Secondo gli studi condotti da Laura Bohn20, l’'attenzione si focalizza su un particolare processo a cui si associano direttamente gli effetti collaterali (side effects). È stato osservato come una proteina denominata ‘beta arrestin’20 determini la invaginazione del bilayer fosfolipidico della membrana dove è posizionato il recettore oppioideo, dopo essere stato attivato dal proprio ligando. Esso poi viene riciclato o degradato nei lisosomi.
Quali obiettivi si possono perseguire in futuro?
Da quanto esposto finora, si evince che gli obiettivi da raggiungere potranno riguardare le seguenti finalità:
1 - lo sviluppo e l’'applicazione periferica di agonisti oppiacei;
2 - il targeting selettivo delle cellule immunitarie contenenti oppiacei sui siti di lesione dolorosa;
3 - l'ottimizzazione della selettività delle cellule contenenti oppioidi a livello della ferita e l’'incremento della sintesi dell’'oppioide periferico attraverso la genetica (ad esempio con la terapia genica);
4 - un intervento mirato sulla beta arrestin;
5 - la diminuzione dell’'attività dei recettori TRPV1 in fase di sensibilizzazione.
La ricerca futura si soffermerà sulla farmacologia e biologia molecolare per lo sviluppo di nuovi farmaci selettivi, allo scopo di ottenere una scelta razionale dei trattamenti individuali dei singoli i pazienti, per realizzare, infine, una combinazione di farmaci innovativi che consentano di ottimizzare i benefici e minimizzare i rischi associati alla terapia con oppioidi. L'’obiettivo finale è quello di evitare gli effetti collaterali negativi degli analgesici attualmente disponibili, quali depressione respiratoria, deficit cognitivo, dipendenza, sanguinamento gastrointestinale e complicanze tromboemboliche.
Conflitto di interessi
L'autore dichiara che l'articolo non è sponsorizzato ed è stato redatto in assenza di conflitto di interessi.
Published
10th December 2012
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