La neuromodulazione elettrica e farmacologica nel paziente con dolore post lesione midollare

Electrical and pharmacological neuromodulation

in patient with spinal cord injury pain
Rassegna clinica

Pathos 2014; 21; 3. Online 2014, Oct 13

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Carmelo Costa
Responsabile UO di Terapia del Dolore, Humanitas Centro Catanese Oncologia, Italy

Gabriella Nicosia

Fisiatria, Unità Spinale Unipolare, Ospedale Cannizzaro, Catania, Italy

Carmelo Petralia

Divisione di Neurochirurgia, Ospedale Cannizzaro, Catania, Italy

Maria Pia Onesta

Fisiatria, Direttore Unità Spinale Unipolare, Ospedale Cannizzaro, Catania, Italy

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Riassunto Gli autori presentano i vari tipi di dolore post lesioni midollari (neuropatico, nocicettivo, somatico, viscerale); descrivono le alterazioni che si verificano a livello del midollo spinale, del cervello e della periferia, i metodi di valutazione del tipo e dell’intensità del dolore e i trattamenti strumentali e farmacologici che risultano più efficaci nel sollievo del dolore.

In particolare, viene discussa e confrontata l’efficacia della neurostimolazione midollare rispetto all’efficacia del baclofen somministrato per via subaracnoidea.

In base ai risultati dei suoi studi e in linea con quelli della letteratura internazionale, gli autori giungono alla conclusione che il baclofen somministrato tramite pompa totalmente impiantata e a flusso programmabile ha un'efficacia maggiore della neurostimolazione spinale.

Summary The authors present the different kinds of pain following the spinal cord lesions (neuropathic, nociceptive, somatic, visceral); they describe the alterations that occur on spinal cord, brain and periphery; the methods to define the kinds of pain and to evaluate the pain intensity; the strumental and pharmacological treatments for pain relief.

In detail data on the efficacy of spinal neurostimulation are compared with data on the efficacy of baclofen intrathecally administered.

Based on results of his studies and on international literature data, the authors conclude that efficacy of treatment with baclofen intratecally administered with a programmable pump is higher than spinal neurostimulation treatment.

Parole chiave dolori postlesioni midollari, terapie strumentali, terapie farmacologiche, baclofen

Key words afterspinal lesions pain, strumental treatment, pharmacological treatment, baclofen.

Introduzione

Il dolore che segue un danno midollare o cerebrale sia ischemico che traumatico, acquisito o congenito, o una lesione demielinizzante come la sclerosi multipla (SM) è uno dei dolori più complessi con il quale un algologo si possa confrontare nella sua pratica clinica. Questo dolore non è soltanto neuropatico, ma anche nocicettivo, sia somatico che viscerale.

Epidemiologia

In questo drammatico quadro clinico la prevalenza del dolore è molto elevata, oscillando dal 60 all'80 per cento con punte fino al 90 per cento durante la fase di riabilitazione. Purtroppo, la maggioranza dei pazienti peggiora nel tempo e soltanto il 4-6 per cento migliora.¹

Nel nostro Paese le persone mielolese sono 60-70.000 e l'incidenza è di 20/25 nuovi casi annui per milione di abitanti. L'età media dei pazienti varia, per oltre l'80 per cento dai 10 ai 40 anni.²

Il dolore riduce drasticamente la qualità di vita rendendo difficile o impossibile il sonno, l'attività quotidiana e la riabilitazione. In uno studio non molto recente, Nepomuceno e collaboratori³ notavano che il 23 per cento dei pazienti con lesione midollare cervicale o toracica alta e il 37 per cento di quelli con lesione toracica bassa o lombosacrale riferivano di essere disposti a sacrificare la loro attività sessuale e/o il normale svolgimento delle loro funzioni vescicali e intestinali così come un'ipotetica possibilità di curare la loro lesione midollare in cambio di un sollievo dal dolore.

In una fase iniziale, a partire da un mese dalla lesione, il dolore è nocicettivo, somatico e neuropatico, mentre successivamente, a partire da due anni, il dolore è anche viscerale.⁴

Meccanismo del dolore neuropatico post lesione midollare

Cosa succede nel midollo spinale?

Il danno acuto, ischemico o traumatico, provoca alterazioni anatomiche, neurochimiche, eccitotossiche e infiammatorie.⁵ In una prima fase⁶ prevalgono gli eventi molecolari e gli agenti infiammatori e neuromodulatori producono tre effetti:

a) attivazione della microglia e degli astrociti da una situazione di riposo;⁷

b) aumentato reclutamento neuronale in seguito agli stimoli;⁸

c) modificazioni delle connessioni sinaptiche e delle proteine regolatrici.⁹

Gli eventi suddetti conducono a un cambio nella funzione neuronale spinale e quindi al dolore.

Cosa succede nel cervello?

La lesione midollare provoca un'atrofia della corteccia motoria e sensitiva e un cambio della rappresentazione corporea corticale, come nella sindrome dell'arto fantasma. La riorganizzazione funzionale del cervello¹⁰ provocata dalla denervazione sensoriale è causata da un doppio meccanismo d'azione: il primo, più rapido, dipende dallo smascheramento di sinapsi "dormienti"; il secondo, più lento ma più potente, riflette l'ingrossamento della corteccia deafferentata con sviluppo delle laterali regioni vicine.

Cosa succede nella periferia?

Modelli animali di dolore neuropatico sopra il livello della lesione evidenziano un aumento della risposta delle fibre afferenti primarie non lesionate, che dimostrano l'esistenza di un cambio permanente nelle fibre e/o nell'ambiente chimico periferico chiamato "sensibilizzazione periferica".¹¹ Nell'uomo, un equivalente può essere considerata la diminuzione della soglia allo stimolo caldo o meccanico nella zona superiore della lesione midollare.

La valutazione del dolore neuropatico

Per identificare il dolore neuropatico, oltre all'applicazione della sua definizione ("possibile conseguenza delle lesioni o delle disfunzioni del tessuto nervoso"), ci si può giovare di semplici questionari. Uno dei più semplici e affidabili, con un'accuratezza pari all'86 per cento, è il DN4,¹² basato su alcune semplici domande da porre al paziente e sulla verifica di un semplice esame obiettivo. Per valutare l'intensità, ci si giova delle consuete scale in uso per il dolore in generale, come la VAS o la NRS. Però la valutazione deve anche includere lo studio di eventuali alterazioni del sonno e del comportamento, oltre che della qualità di vita in generale.

Per valutare l'entità del danno nervoso possiamo utilizzare strumenti semplici, diffusi e poco costosi come l'elettroneuromiografia. Occorre però puntualizzare che i risultati di questo esame devono tenere conto di alcune sue caratteristiche: non può evidenziare precocemente la degenerazione assonale (nei primi 14-21 giorni), non sempre è in grado di valutare i fenomeni irritativi radicolari e, soprattutto, non è in grado di valutare il danno a carico delle piccole fibre mieliniche e amieliniche (A Delta e C). Tra gli esami in grado di valutare il danno delle piccole fibre A Delta abbiamo, invece, i Potenziali Laser Evocati (LEP),¹³ che però sono poco diffusi nella routine clinica quotidiana. Una quantificazione del danno midollare e delle sue conseguenze anatomiche può essere fornito da indagini come la RMN e i cambi nell'attività sinaptica da esami come la PET e la fRMN.

Il trattamento del dolore post lesione midollare

Il trattamento del dolore da lesione midollare, soprattutto il dolore neuropatico, è innanzitutto farmacologico. In una recente e ampia revisione¹⁴ di studi pubblicati dal 1980 al 2009 venivano presi in considerazione sia RCT che studi non RCT e la loro qualità metodologica veniva valutata stabilendo livelli di evidenza da 1 a 5.

Gli studi che avevano i criteri richiesti erano 28 e di essi 21 erano RCT. Di questi 21, 19 avevano un livello di evidenza 1. I trattamenti farmacologici analizzati erano divisi in 5 categorie: anti convulsivanti, antidepressivi, analgesici, cannabinoidi e rilassanti muscolari. Purtroppo la maggioranza di questi studi non precisava il tipo di dolore dei pazienti. Dall'analisi di questi dati si deduce una forte evidenza (livello 1) che giustifica l'uso dei farmaci anticonvulsivanti come il gabapentin e il pregabalin nel dolore neuropatico da lesione midollare. Altri anticonvulsivanti hanno un'evidenza limitata con l'eccezione della lamotrigina nelle lesioni midollari incomplete.

Gli antidepressivi triciclici (AD) hanno un'evidenza limitata ai pazienti con sovrapposta depressione del tono dell'umore. Ma i loro effetti collaterali sono significativi e difficili da tollerare, almeno ai dosaggi richiesti per espletare l'effetto antalgico.

Esiste un'evidenza per alcuni anestetici locali, come la lidocaina somministrata nello spazio subaracnoideo lombare o la ketamina per via endovenosa. Però il loro effetto è di breve durata e la loro modalità di somministrazione non permette un trattamento per lunghi periodi.

Il baclofen subaracnoideo riduce il dolore neuropatico da lesione midollare con un livello conflittuale di evidenza (livello 1-4) e il dolore muscolo-scheletrico connesso alla spasticità da lesione midollare con un livello 4 di evidenza.

Gli oppioidi, in questi studi, sono stati analizzati solo per via endovenosa nei pazienti con dolore da lesione midollare e per questa modalità di somministrazione il loro uso è consigliato con un livello 1 di evidenza. Non sono stati analizzati i risultati per l'uso orale.

Il tramadolo è un farmaco promettente nel dolore da lesione midollare con un livello 1 di evidenza. La clonidina e la morfina agiscono sinergicamente quando somministrati per via subaracnoidea sia nel dolore neuropatico periferico che centrale (livello 1-2). I cannabinoidi hanno un'indicazione nel paziente con dolore da lesione midollare grazie alla loro comprovata utilità in altri tipi di dolore neuropatico, ma gli studi clinici nei pazienti con lesione midollare sono pochi.

Le terapie elettromagnetiche neurostimolanti

In considerazione della modesta risposta al trattamento farmacologico da parte dei pazienti con dolore da lesione midollare, sono state messe a punto diverse tecniche di elettro-neuro-stimolazione. Queste tecniche hanno come obiettivo quello di modificare i meccanismi associati al dolore neuropatico centrale e periferico.15 Purtroppo, sebbene alcune di queste tecniche mostrino una sicura capacità di interferire con il dolore dei pazienti mielolesi, esiste ancora un'ampia variabilità nei risultati16

ed è auspicabile che nel prossimo futuro, con lo sviluppo delle metodiche di immagine funzionali, si possano mettere a punto tecnologie che riducano questa variabilità.

Che ruolo ha la neurostimolazione midollare (SCS)?

Purtroppo l'indicazione alla SCS nel dolore neuropatico del paziente con lesione midollare risulta poco appropriata e una recente revisione di studi clinici17 evidenzia questa mancanza di efficacia. Questo risultato non stupisce, specie se esaminato alla luce del presunto meccanismo d'azione della SCS. Se ammettiamo che la neurostimolazione elettrica funziona grazie all'attivazione delle fibre A Beta dei cordoni posteriori e delle radici dorsali con il meccanismo della chiusura del cancello al passaggio dell'informazione nocicettiva tra primo e secondo neurone, si capisce bene come una situazione anatomica di interruzione o comunque di grave danno anatomo- funzionale dei suddetti cordoni impedisca il realizzarsi dell'azione della SCS.

Ciononostante, nel 2011 venne pubblicato su Lancet¹⁸ un interessantissimo studio sulla possibilità che la SCS, applicata insieme a specifici stimoli sensoriali, possa riattivare circuiti nervosi silenti, risparmiati dalla lesione nervosa. Grazie a questa azione non antalgica gli autori dello studio auspicano che la neurostimolazione midollare possa in futuro rappresentare un utile metodo per il recupero funzionale nei pazienti con lesione midollare.

Che ruolo ha la neuromodulazione farmacologica con baclofen intratecale?

Il baclofen è un rilassante muscolare, antispastico, agonista dell'acido gamma amino butirrico (GABA), che agisce a livello midollare come inibitore della liberazione di neurotrasmettitori eccitatori (glutammato, aspartato) interagendo con i recettori GABA-B che si trovano in posizione pre e post sinaptica per la chiusura dei canali del Ca.¹⁹ Il baclofen, quando risulta inefficace per via orale anche ad alte dosi o per scarsa risposta o per la comparsa di effetti collaterali intollerabili, può essere somministrato direttamente nello spazio subaracnoideo con dosi molto più piccole, e quindi più tollerabili rispetto alla via orale, attraverso una pompa programmabile totalmente impiantata.

Un articolo scientifico pubblicato nel 2005 riportò i risultati di uno studio multicentrico che coinvolse 24 Centri europei di Neurologia e Riabilitazione.²⁰Vennero reclutati 129 pazienti con spasticità intrattabile di origine cerebrale o spinale ai quali venne impiantata una pompa programmabile per la somministrazione di baclofen intratecale. Il follow up fu di 12 mesi con controllo a 3, 6, 9 e 12 mesi, durante i quali si valutò la spasticità, il dolore e la funzionalità.

La dose media iniziale di baclofen fu di 129 mcg al giorno e alla fine del periodo di studio la dose media era di 288 mcg al giorno. Più del 60 per cento dei pazienti e dei medici descrissero come buono o molto buono il miglioramento della spasticità e del dolore con un livello di soddisfazione generale che raggiungeva quasi il 90 per cento dei pazienti. Oltre al dolore migliorava anche la funzione cognitiva e questo è da mettere in relazione alla ridotta quantità di farmaci per via orale che i pazienti dovevano assumere prima del baclofen intratecale per contrastare la spasticità. Nei 12 mesi di follow up venne richiesto da più del 90 per cento dei pazienti un adeguamento della dose di baclofen e questa elevata percentuale enfatizza il valore della pompa programmabile. La necessità di questi adeguamenti posologici fu attribuita alla tolleranza nei confronti del baclofen, ma potrebbe anche essere la conseguenza dello sviluppo corporeo grazie alla terapia fisica facilitata dalla riduzione della spasticità.

Un altro recente studio pubblicato nell'aprile del 2013²¹ riporta l'esperienza di 130 pazienti (81 con SM e 49 con lesione midollare) con pompa programmabile totalmente impiantata che erogava baclofen per contrastare la spasticità. Questi pazienti venivano osservati per un lungo periodo di tempo, follow up medio di 63 mesi. Lo scopo dello studio era quello di verificare la percentuale delle complicanze nel lungo tempo e l'evoluzione dei dosaggi. Si rilevarono 104 complicanze, 1 per cento per mese, egualmente ripartite tra entrambi i gruppi. 78 di queste complicanze erano connesse al catetere intratecale. La dose media di baclofen si stabilizzava dopo 2 anni dal posizionamento della pompa con 323 mcg/die nei pazienti con SM e dopo 5 anni con una dose più alta, 504 mcg/die, nei pazienti con lesione midollare. Non si rilevavano significativi aumenti della dose nel lungo periodo e ciò significa che non c'è tolleranza verso il baclofen. Gli autori concludono che forse la tolleranza attribuita all'uso del baclofen intratecale può rappresentare un misconosciuto malfunzionamento del catetere subaracnoideo.

A un risultato differente giungevano invece Saval e Chiodo²² in una review pubblicata sul Journal of Spinal Cord Medicine nel 2010. Analizzando retrospettivamente 57 pazienti con diagnosi di spasticità severa di origine corticale e spinale ai quali era stata impiantata una pompa per la somministrazione di baclofen intratecale, gli autori notavano differenze statisticamente significative negli aumenti di dose nel tempo del baclofen in un periodo di 3 anni sia nei pazienti con spasticità spinale che corticale. La causa di questi aumenti poteva essere attribuita alla tolleranza al farmaco o alla progressione della malattia o ad altre comorbidità o a complicazioni inerenti la pompa. Oltre questo aspetto, gli autori evidenziavano la necessità di aggiungere delle terapie focali per controllare la spasticità a carico degli arti superiori specialmente nei pazienti con spasticità corticale. Uno dei sistemi più efficaci per ottimizzare l'infusione di baclofen intratecale nei pazienti con spasticità a carico degli arti superiori è la modalità "flex" al posto di quella continua. Infine gli autori, commentando la loro minore incidenza di complicanze nell'impianto delle pompe, la attribuivano alla presenza di un chirurgo esperto nel posizionamento di questi devices.

L'esperienza dell'unità spinale unipolare (USU) di Catania

Presso l'USU dell'Ospedale Cannizzaro di Catania vengono usualmente trattati con la somministrazione di baclofen intratecale²³ i pazienti con grave spasticità che non rispondono allo stesso farmaco somministrato per via orale.²⁴ Il protocollo terapeutico è riservato a pazienti con spasticità grave di origine midollare o cerebrale, o da malattie demielinizzanti di durata superiore a 12 mesi.²⁵

La spasticità deve essere resistente al trattamento con baclofen assunto per via orale e somministrato alla dose massima, o per scarso effetto mio rilasciante o a causa di effetti collaterali connessi all'uso del baclofen per via orale.

Il paziente deve essere informato sulla tecnica di posizionamento della pompa, sulla necessità di periodiche ricariche e di aggiustamenti posologici per adeguare le dosi del farmaco alle necessità contingenti. La dose di prova (dose test) viene somministrata attraverso un catetere subaracnoideo in sistema aperto ed è solitamente molto bassa, 25 mcg in bolo unico, indipendentemente dalla dose orale precedentemente assunta. Dopo la prima somministrazione si valuta la spasticità dopo 4 ore e 8 ore e se non c'è nessuna riduzione significativa si continua con un'altra somministrazione singola di 50 mcg. Se neanche con questa si ottiene una soddisfacente riduzione della spasticità, si somministra un'altra dose singola di 75 mcg fino a conseguire un risultato efficace per 8-12 ore. In nessun caso si supera la dose test di 100 mcg in bolo unico. Durante i test si registrano gli effetti collaterali avversi come eccessivo rilassamento muscolare, cefalea, sonnolenza, nausea e vomito.

Nei pazienti nei quali si ottiene una riduzione della spasticità con le suddette dosi si procede al posizionamento della pompa totalmente impiantata a flusso programmabile connessa a catetere subaracnoideo.

Il posizionamento della pompa viene eseguito sempre dagli stessi operatori poiché, anche se si tratta di una procedura chirurgica non particolarmente complessa, l'attenzione scrupolosa ai minimi dettagli aumenta senz'altro l'efficacia della terapia e limita l'escalation del dosaggio dovuto a problematiche connesse al catetere. Abbiamo analizzato retrospettivamente i dati relativi a 22 pazienti con grave spasticità in seguito a lesione midollare, che nel periodo dal 2007 al 2014 sono stati sottoposti a somministrazione di baclofen intratecale con pompa totalmente impiantata. I dati dei pazienti e delle somministrazioni sono riportati nella Tabella 1 e nelle Figura 1 e Figura 2.

Il 68,2 per cento dei pazienti al momento dell'impianto aveva una spasticità di grado 4 valutata con la scala di Ashworth modificata. Un dato interessante su questi pazienti è che soltanto il 31,8 per cento assumeva il baclofen orale prima dell'impianto. Gli altri lo avevano interrotto poiché non ottenevano alcun beneficio. Il dosaggio medio era di 62,85 mg al giorno. Un altro dato interessante è che tutti i pazienti che hanno fatto il test con la dose in bolo hanno risposto positivamente con apprezzabile riduzione della spasticità e sono stati quindi sottoposti a impianto della pompa per la somministrazione del baclofen intratecale in modalità infusionale continua. Infine una nota sul dosaggio. I nostri 22 pazienti sono partiti da un dosaggio medio di 52,28 mcg al giorno e sono arrivati dopo poco più di un anno a 314,5 mcg al giorno. 16 di essi hanno avuto un dosaggio intermedio più alto del finale, poiché per raggiungere il rilasciamento voluto venivano aggiunti dei boli extra di baclofen attraverso la pompa. La stabilizzazione del dosaggio in un tempo relativamente breve sembrerebbe non avallare l'ipotesi della tolleranza al baclofen, ma probabilmente è anche dovuta all'accuratezza del posizionamento chirurgico della pompa, eseguito sempre dalla stessa équipe, che ha ridotto la necessità degli aggiustamenti posologici dovuti al malfunzionamento del device, specie il catetere.

I nostri risultati, in sostanza, sono in linea con quelli della letteratura internazionale e altri dati sono tutt'ora in corso di valutazione. Comunque tutti i pazienti hanno avuto una significativa riduzione della loro spasticità valutata con la MAS e la tecnica di somministrazione del baclofen per via subaracnoidea attraverso pompa totalmente impiantata e a flusso programmabile sembra ormai un presidio irrinunciabile per tutti coloro che curano pazienti con spasticità da lesione midollare.

Conflitto di interessi

Gli autori dichiarano che l'articolo non è sponsorizzato ed è stato redatto in assenza di conflitto di interessi.

Published

13th October 2014

Bibliografia

1) Siddal PJ, Loeser JD. Pain following spinal cord injury. Spinal cord 2001; 39: 63-73.

2) Ministero della Salute; Istituto Nazionale della Statistica.

3) Nepomuceno C, Fine PR, Richards JS et al. Pain in patient with spinal cord injury. Arch Phys Med Rehabil 1979; 60: 605-609.

4) Siddal PJ, McClelland JM, Rutkowski SB et al. A longitudinal study of the prevalence and characteristics of pain in the first 5 years following spinal cord injury. Pain 2003; 103: 249-257.

5) D'Angelo R, Morreale A, Donadio V et al. Neuropathic pain following spinal cord injury: what we know about mechanisms, assessment and management. Eur Rev For Med and Pharmacol Sci 2013; 17: 3257-3261

6) Yezierski RP. Spinal cord injury pain: spinal and supraspinal mechanisms. JRRD 2009; 46: 95-108.

7) Hains BC, Waxman SG. Activated microglia contribute to maintenance of chronic pain after spinal cord injury. J Neurosci 2006; 26: 4308-4317.

8) Lampert A, Hains BC, Waxman SG. Upregulation of persistent and ramp sodium current in dorsal horn neurons after spinal cord injury. Exp Brain Res 2006; 174: 660-666.

9) Ji RR, Woolf CI. Neuronal plasticity and signal transduction in nociceptive neurons: implication for the initiations and maintenance of pathological pain. Neurobial Dis 2001; 8: 1-10.

10) Henderson LA, Gustin SM; et al. Functional reorganization of the brain in humans following spinal cord injury: evidence for underlying changes in cortical anatomy. J Neurosci 2011; 31: 2630-2637.

11) Carlton SM, Du J, Tan HY et al. Peripheral and central sensitisation in remote spinal cord regions contribute to central neuropathic pain after spinal cord injury. Pain 2009; 147: 265-276.

12) Hallstrom H, Norrbrink C. Screening tools for neuropathic pain: can they be used in individuals with spinal cord injury? Pain 2011; 152: 772-779.

13) Iannetti GD, Truini A, Galeotti F et al. Usefulness of dorsal laser evoked potentials in patients with spinal cord damage: report of two cases. JNNP 2001; 71:792-794.

14) Robert W. Teasell, Swati Metha, Jo-Anne L. Aubut et al. A systematic review of pharmacologic treatments of pain after spinal cord injury. Arch Phys Med Rehabil 2010; 91: 816-831.

15) Lavano A. La Neuromodulazione elettrica cerebrale per il dolore centrale farmaco resistente. Pathos 2013; vol 20: Nro 1-2.

16) Moreno-Duarte I, Morse LR, Alam M et al. Targeted therapies using electrical and magnetic neural stimulation for the treatment of chronic pain in spinal cord injury. Neuroimage 85 (2014) 1003-1013.

17) Lagauche D, Facione J, Albert T, Fattal C. The chronic neuropathic pain of spinal cord injury: Which efficiency of neuropathic stimulations? Ann of Phys and Rehabil Med 2009; 52: 180-187.

18) Harkema S, Gerasimenko Y, Hodes J. Effect of epidural stimulation of the lumbosacral spinal cord on voluntary movement, standing, and assisted stepping after motor complete paraplegia: a case study. Lancet 2011; 377: 1938-1947.

19) Orlandini G. La semeiotica del dolore. Seconda ediz: 39-50.

20) Guillaume D, Van Havenbergh A, Vloeberghs M et al. A clinical study of intrathecal baclofen using a programmable pump for intractable spasticity. Arch. Phys Med Rehabil 2005; 86: 2165-71.

21) Draulans N, Vermeersch K, Degraeuwe B et al. Intrathecal baclofen in multiple sclerosis and spinal cord injury: complications and long term dosage evolution. Clin Rehabil 2013; 27: 1137-1143.

22) Saval A, Chiodo AE. Intrathecal baclofen for spasticity management: a comparative analysis of spasticity of spinal vs cortical origin. J Spinal Cord Med 2010; 33: 16-21.

23) Bensmail D, Ward AB, Wissel J et al. Cost-effectiveness modelling of intrathecal baclofen therapy versus other interventions for disabling spasticity. Neurorehabil Neural Repair 2009; 23: 546-552.

24) Farid R. Intrathecal baclofen expanding treatment options for hypertonicity. Mo Med 2008;105:159-62.

25) Nemoto A, Sakata K. New treatment for spasticity - intrathecal baclofen therapy. Nippon Rinsho 2008; 66: 789-799.