Minociclina, microglia e dolore neuropatico
Minociclyne, microglia and neuropathic pain
Lettura
Pathos 2014; 21; 1. Online 2014, March 28
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Maria Luisa Sotgiu
IBFM-CNR Segrate, Milano
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Riassunto Viene presentato un aggiornamento sulle proprietà della minociclina con particolare attenzione al suo effetto sull'attivazione della microglia e al suo possibile utilizzo terapeutico come analgesico nel dolore neuropatico.
Summary An update on minocicline properties with particular focus on its effect on the microglia activation and on a possible therapeutic utilization as analgesic in neuropathic pain is presented.
Parole chiave Minociclina, effetti su microglia, attivazione p38 MAPK, dolore neuropatico
Key words Minocycline, action on microglia, p38 MAPK activation, neuropathic pain.
Introduzione
La minociclina è una tetraciclina di seconda generazione semi-sintetica usata in terapia da oltre 30 anni per le sue proprietà antibiotiche. Rispetto al farmaco di prima generazione ha un migliore profilo farmacocinetico: quando usata per via orale viene assorbita rapidamente e completamente anche dai pazienti anziani, ha una lunga semivita e una biodisponibilità quasi completa. Inoltre, essendo una molecola altamente lipofilica attraversa facilmente la barriera ematoencefalica. Da qualche decennio si è scoperto che, indipendentemente dalle sue proprietà antibiotiche, la minociclina può esplicare anche una serie di azioni biologiche che sono diventate oggetto di ricerca con l’obiettivo di mettere a punto nuove strategie terapeutiche per vari tipi di patologie.
Nuove evidenze
I risultati fino ad ora ottenuti, le sindromi trattate e le ricerche in corso, sono documentati in modo esaustivo in una review di recente pubblicazione.1 La review “Minocycline: far beyond an antibiotic” sommarizza gli effetti antinfiammatori, immuno-modulatori e neuroprotettivi della minociclina, riporta i vari meccanismi d’azione che sottendono tali effetti ed evidenzia come, grazie alla sua abilità di combinare proprietà immunomodulatorie e antimicrobiche, il suo effetto può essere importante anche nei casi che implicano una alterata risposta immunitaria ad eziologia microbica. Tra i meccanismi d’azione proposti, il blocco della attivazione della chinasi p38 MAPK (mitogen-activated protein chinase), sarebbe determinante per l’effetto analgesico della minociclina sulle algie a base infiammatoria e/o relate a patologie del sistema nervoso incluso il dolore neuropatico (ibidem).
La chinasi p38 MAPK è un mediatore molecolare delle funzioni della microglia.2 La microglia, normalmente in "a resting but sensing state", si attiva nel midollo spinale in seguito a processi infiammatori o danni ai tessuti o ai nervi.3 La microglia attivata libera sostanze neuroattive come aminoacidi eccitatori, citochine proinfiammatorie, interleuchine IL1, IL6, prostaglandine, tumor necrosis factor (TNF),4 incrementandone i livelli extracellulari. Queste sostanze aumentano l’eccitabilità dei neuroni nocicettivi nel midollo spinale e partecipano al mantenimento dell’ipereccitabilità neuronale e degli stati esagerati di dolore (iperalgesia, allodinia) che si manifestano dopo i danni.5 Bloccando l’attivazione della microglia anche il rilascio delle sostanze pronocicettive viene bloccato o ridotto con conseguente remissione o attenuazione degli stati esagerati di dolore. Il blocco dell’attivazione della microglia si può indurre somministrando la minociclina,6 un suo inibitore selettivo che agisce inibendo la fosforilazione della p38 MAPK.7 La fosforilazione di p38 MAPK è per sé un processo essenziale nello sviluppo della ipersensitività neuropatica.8
Minocliclina e dolore neuropatico
Le sostanze neuroattive liberate dalla microglia sono fortemente coinvolte nello sviluppo e nel mantenimento del dolore cronico neuropatico che origina come conseguenza di danni del sistema somatosensoriale sia a livello periferico che centrale.9 Il dolore neuropatico rappresenta una affezione molto debilitante e nonostante siano disponibili diversi trattamenti farmacologici, e strumentali (stimolatori ad hoc), i benefici terapeutici poco soddisfacenti fanno ancora ritenere questa sindrome una condizione cronica spesso intrattabile. In diversi studi sperimentali su modelli animali di dolore neuropatico, mirati a testare l’efficacia di farmaci differenti o a individuare nuovi target, è stato preso in considerazione un possibile utilizzo, come antinocicettivo, della minociclina, già definita “a promise in neurology”.10 La ratio per questi studi è basata sul meccanismo per cui la minociclina inibendo l’attivazione della microglia blocca anche l'’attivazione della chinasi p38 MAPK. Poiché la p38 MAPK attivata contribuisce all’'induzione11,12 e in parte al mantenimento,2 del dolore neuropatico, il blocco della sua attivazione dovrebbe rimuovere questo contributo. Nel protocollo sperimentale per verificare questa ipotesi, la minociclina, viene somministrata per via sistemica o locale prima o a tempi differenti dal danno e si valutano gli effetti su varie anormalità sensoriali come l’iperalgesia, l'allodinia, e l’'ipereccitabilità neuronale espressioni del dolore neuropatico. I risultati hanno mostrato che, queste espressioni erano ridotte o soppresse dopo la minociclina, indicando una sua azione analgesica.6,13,14Anche se non sono ancora stati condotti trials su pazienti, sulla base dei promettenti dati sperimentali, la terapia con la minociclina sembra potersi considerare un approccio razionale per questo tipo di dolore. Maggiori dettagli anche da studi preclinici sugli effetti della minociclina da sola o combinata con vari farmaci, testata su altre patologie del sistema nervoso centrale (sclerosi multipla, Parkinson, SCI (Spinal Cord Injury) sono riportati con una ricca bibliografia nella review oggetto di questa lettura.1
Conflitto di interessi
L'autrice dichiara che l'articolo non è sponsorizzato ed è stato redatto in assenza di conflitto di interessi.
Published
28th March 2014
Bibliografia
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