Idromorfone orale osmotico nello switch di oppioidi per il dolore oncologico - Pathos

In questo studio autocontrollato abbiamo valutato l’efficacia e la sicurezza di un protocollo per lo switch da fentanyl transdermico - morfina a rilascio controllato - ossicodone a rilascio controllato a idromorfone in una coorte di pazienti affetti da cancro, afferenti presso il nostro Ambulatorio di Terapia Antalgica a causa del dolore incontrollato. Previo consenso informato, nello studio sono stati inclusi: pazienti con dolore oncologico incontrollato (definito da una VAS=7) nonostante l’utilizzo di: almeno 200 µg/ora di fentanyl transdermico da almeno dieci giorni; almeno 500 mg/die di morfina da almeno dieci giorni; almeno 300 mg/die di ossicodone da almeno dieci giorni. Furono esclusi dallo studio pazienti con turbe gastrointestinali che potessero interferire con l’assunzione, l’assorbimento o il transito di idromorfone e pazienti con gravi insufficienze d’organo o metaboliche. Idromorfone, a seguito dello switch, è stato somministrato secondo i seguenti dosaggi di conversione: 1 mg di idromorfone per 5 mg di morfina, 24 mg/die di idromorfone per 50 µg/ ora di fentanyl transdermico, 8 mg di idromorfone per 20 mg di ossicodone. Come farmaco di “salvataggio” è stato somministrato fentanyl OTFC a dosaggio efficace. Gli eventuali adiuvanti in terapia vennero lasciati allo stesso dosaggio. La dose di idromorfone è stata poi titrata per un periodo di tre-nove giorni, tenendo conto che ogni dosaggio di idromorfone veniva somministrato per almeno due giorni per assicurare il raggiungimento dello steady-state. Ai pazienti che richiedevano più di quattro dosi efficaci di farmaco rescue nelle 24 ore fu incrementato il dosaggio di idromorfone di 8 mg/die per volta, fino alla stabilizzazione. I pazienti che, durante il periodo di titrazione, non avevano raggiunto un stabilizzazione del dosaggio furono esclusi dallo studio.

Per ogni paziente furono registrati i seguenti dati: età, sesso, sito primario del tumore, dosaggi di fentanyl, morfina o ossicodone prima dello switch, intensità del dolore tramite scala visiva analogica (VAS) prima dello switch, effetti indesiderati presenti durante il trattamento con idromorfone. L'intensità del dolore è stata poi monitorata al baseline cioè a titrazione avenuta per tutti i pazienti dopo nove giorni dallo switch (T9), dopo sedici giorni dallo switch (T16) dopo quaranta giorni dallo switch (T40) e dopo settanta giorni dallo switch (T70). Sono inoltre stati registrati gli effetti indesiderati presenti durante il trattamento con idromorfone. Le variabili continue su misure ripetute dei parametri in studio sono state analizzate statisticamente con ANOVA utilizzando il test post-hoc di significatività Student-Newman-Keuls (Sigma Stat for Windows v. 3.10); le comparazioni erano considerate statisticamente significative per p <0,050.

Dal gennaio 2008 all’aprile 2008, 28 pazienti poterono essere inclusi nello studio. Due pazienti furono esclusi in fase di titrazione per mancata stabilizzazione del dosaggio. Le caratteristiche dei pazienti al reclutamento sono illustrate in Tabella 1. Il dosaggio medio di idromorfone all’inizio del periodo di titrazione fu di 134,2±27,5 mg/die. Tra i 26 pazienti che raggiunsero la stabilizzazione del dosaggio, 4 pazienti necessitarono di un singolo step di titrazione; due pazienti necessitarono di due step; un paziente di tre e un paziente di quattro step di titrazione. Al termine il dosaggio medio di idromorfone oros fu dunque di 138,4±28,3 mg/die. Al T16 i dosaggi rimasero stabili. Al T40, a 10 pazienti era stata incrementata la dose di idromorfone con un aumento medio del 4,44%. Al T70 , rispetto al T40, era stata incrementata la dose di idromorfone a 12 pazienti, con un aumento medio del 5,42%. I dati relativi all’andamento dell’intensità del dolore sono raccolti in Tabella 2. L’analisi ha mostrato riduzione statisticamente significativa della VAS media a tutti i tempi rispetto al T0 (p <0,001); pur significativa era la riduzione al T16 rispetto al T9 (p <0,001) e al T40 rispetto al T9 (p=0,001). Inoltre si riscontra un aumento statisticamente significativo della VAS media al T70 rispetto al T16 (p=0,001), probabilmente attribuibile all’avanzamento della malattia. Gli effetti indesiderati registrati nello studio, sono riportati in Tabella 3.

Lo switch è riconosciuto come metodica efficace per l’esistenza di una tolleranza crociata incompleta tra le diverse molecole di oppioidi, che riconoscono un meccanismo d’azione recettoriale simile ma non uguale. In questo studio abbiamo valutato i risultati di un protocollo per lo switch di oppioidi da morfina - ossicodone - fentanyl a idromorfone in ventotto pazienti affetti da dolore oncologico; i nostri dati mostrano che tale strategia è sicura, semplice ed efficace. Lo switch è stato effettuato per motivi clinici (insufficiente controllo del dolore) che limitavano l’impiego degli oppioidi precedentemente assunti; inoltre tenendo presente lo scarso stato di salute dei nostri pazienti, abbiamo ritenuto potenzialmente pericoloso un ulteriore aumento delle dosi degli oppioidi precedentemente assunti, ad esempio per il documentato rischio di neurotossicità (allucinazioni, delirio). I nostri dati mostrano che nel 93 per cento dei pazienti l’introduzione dell’idromorfone ha prodotto una riduzione statisticamente significativa dell’intensità del dolore; il farmaco si è dunque mostrato efficace e adeguato nell’ambito di una strategia di switch di oppioidi. Questo risultato può essere attribuito alla nota tolleranza incompleta tra oppioidi diversi. Un altro notevole risultato è la particolare semplicità e rapidità con cui può essere effettuato lo switch e individuata la dose corretta; infatti, nel nostro studio, il 71 per cento dei pazienti ha ottenuto un vantaggio significativo in termini di controllo del dolore già con il primo dosaggio assunto; solo per un paziente è stato necessario prolungare il periodo di titrazione al massimo, ovvero nove giorni. Per quanto riguarda poi i progressivi incrementi di dosi registrati ai follow–up, così come il peggioramento del dolore al T70, una possibile spiegazione è da ricercare nella progressione della malattia di base; d’altra parte non ci sentiamo di escludere la possibile insorgenza di fenomeni di tolleranza. E’ stato variamente riportato in letteratura che la rotazione tra oppioidi è efficace per la reversione di effetti avversi nella maggior parte dei pazienti. Questo dato, seppur in assenza di valutazione statistica dato il numero di pazienti a disposizione, è confermato dal nostro studio in cui abbiamo registrato la riduzione di tutti gli effetti indesiderati, in particolare i cosiddetti effetti neurotossici caratteristici dell’uso di alte dosi di oppioidi.