Trattamento di dolore grave con ziconotide per via intratecale. Caso clinico - Pathos

La storia clinica ha inizio nel 1971, allorché il paziente viene sottoposto a laminectomia destra di L4 ed L5 per ernia del disco intervertebrale prolassata.

Nel 1994, visto il perdurare della sintomatologia dolorosa dovuta a recidiva erniaria, si procede a nuovo intervento decompressivo mediante emilaminectomie di L4 ed L5, più ampie rispetto alle precedenti eseguite nel 1971. Dopo questo nuovo intervento, segue un breve periodo di relativo benessere, cui fa seguito una fase caratterizzata da dolore costante che, alla luce di quanto il paziente riferisce nel corso di una accurata e attenta valutazione anamnestica, ha caratteristiche sicuramente miste, cioè di dolore nocicettivo e neuropatico, con maggiore prevalenza dell’uno rispetto all’altro in vari periodi, senza poter definire con certezza in base a quali meccanismi.

Nel 1999, vista l’inefficacia dei farmaci assunti, compresi gli anticonvulsivanti (gabapentina ad alte dosi), il paziente si reca presso un noto istituto di ricerca in Lombardia, dove viene proposto l’impianto di pompa programmabile collegata a catetere intratecale per la somministrazione di morfina. Il paziente rifiuta questa proposta terapeutica e, nel 2003, accetta l’impianto di prova di due elettrodi peridurali per la Stimolazione Cordonale Posteriore del Midollo (S.C.S.) presso l’U.O. di Terapia del Dolore dell’Ospedale di Catanzaro. Il periodo di prova dà esito non deltutto soddisfacente (la riduzione del dolore è di circa il 20-25%), per cui si opta per un ulteriore periodo di terapia medica. Il dolore però persiste: il paziente è costretto a far uso di stampelle di appoggio e risulta essere sempre più dipendente dall’aiuto dei familiari per qualunque movimento al di fuori della propria abitazione. Il VAS oscilla tra 7 e 9, con pessimi indici di qualità di vita personale, affettiva e familiare; si registrano importanti alterazioni del ritmo sonnoveglia ed effetti collaterali dei farmaci assunti (antiepilettici, FANS, antidepressivi triciclici, eccetera) di notevole entità, quali confusione mentale, stipsi, gastropatia, incremento ponderale, eccetera. Una nuova risonanza magnetica nucleare dimostra una vasta area di fibrosi cicatriziale in area perivertebrale da L3 ad L5-S1. Viene dunque definitivamente fatta la diagnosi di Failed Back Surgery Syndrome. Il paziente, operato per ben tre volte di prolasso emorroidario, non può fare uso di oppioidi per l’insorgenza di stitichezza severa, che nonostante l’uso di lassativi, determina sanguinamento dalle varici emorroidarie e prolasso rettale.

Nell’ottobre 2007, su richiesta dei colleghi della Terapia del Dolore dell’Ospedale di Catanzaro, abbiamo deciso di proporre al paziente un periodo di prova con il nuovo farmaco presso la Sede INRCA (Isituto Nazionale Riposo e Cura per Anziani, IRCCS) di Cosenza. All’esame clinico ambulatoriale (mappa cutanea) si evidenziano: iperalgesia spontanea dell’area perirotulea laterale destra, anestesia dolorosa della faccia laterale della coscia destra, ipoestesia del calcagno destro e allodinia meccanica dinamica in zona patellare destra. Lo studio della sensibilità cutanea viene confermato dal Quantitative Sensory Testing (QST). L’SF36, in versione IQOLA italiana, dimostra un lieve stato depressivo (reattivo). Per tale scopo, il 29 ottobre 2007 viene ricoverato presso l’UOC di Medicina del Dolore dell’INRCA di Cosenza dove si sottopone, previa ampia e ripetuta discussione e consenso informato sia sulla terapia intratecale in generale, sia sull’utilizzo di ziconotide (abbiamo approntato modulo apposito) a periodo di prova col nuovo farmaco.

Ziconotide è un analogo sintetico di un ω-conopeptide di 25 aminoacidi, la MVIIA, trovato nel veleno prodotto dalla lumaca marina Conus magus ed è il primo esponente approvato per l’uso clinico di una nuova classe di composti analgesici non oppioidi, gli antagonisti dei canali del calcio voltaggio-dipendenti di tipo N (NCC). Tali canali regolano il rilascio dei neurotrasmettitori in specifiche popolazioni di neuroni responsabili dell’elaborazione dei segnali nocicettivi a livello spinale. Legandosi agli NCC neuronali, ziconotide inibisce la corrente del calcio voltaggio-sensibile negli afferenti nocicettivi primari che terminano negli strati superficiali del corno dorsale del midollo spinale. A sua volta questo inibisce il loro rilascio di neurotrasmettitori (compresa la sostanza P) e di conseguenza la trasmissione spinale dei segnali nocicettivi. Ziconotide è un analgesico designato dall’EMEA come farmaco orfano per il trattamento del dolore cronico in pazienti che richiedono analgesia intratecale ed è destinato esclusivamente a un uso per somministrazione intratecale in infusione continua tramite pompa interna o esterna.

Tramite posizionamento di catetere intratecale collegato a port-a-cath, si connette, mediante ago con punta Huber e filtro antibatterico, la pompa CADD micro che erogherà, per i primi sette giorni, 0,1 mcg/h del farmaco. Nel postoperatorio il paziente rimane sotto stretta osservazione per 72 ore. Non si riscontra nessun effetto collaterale. In completa sintonia con il paziente, si decide, insieme ai colleghi della Terapia del Dolore dell’Ospedale di Catanzaro (città di residenza del paziente), la dimissione, con la precisa prescrizione di controllo giornaliero presso l’équipe di questo Ospedale. Si procede così ad aumentare lievemente e costantemente la dose (start low, go slow!), fino a raggiungere la dose di 9,6 mcg/die. Durante la fase di titolazione il paziente presenta i seguenti effetti: sensazione di spossatezza durante la prima settimana, fugace dolore toracico e moderata cefalea nucale. Tali effetti scompaiono dopo dieci giorni, tranne la saltuaria e lieve cefalea nucale, che peraltro recede rapidamente dopo l’assunzione di 1 g di paracetamolo.

Dopo tre giorni dal raggiungimento del dosaggio di 9,6 mcg/die il paziente riferisce una totale scomparsa del dolore in regione lombare e del dolore-bruciore all’arto inferiore sinistro, mentre il dolore all’arto inferiore destro si riduce notevolmente. Gli esami ematochimici eseguiti settimanalmente non mostrano variazioni rispetto a quelli basali. Il valore medio dell’intensità del dolore nelle ultime due settimane si attesta a 3 (NRS). La sommininistrazione del test SF 12 standard ha un valore di 30, il Mini Mental State Evaluation non dà mai valori inferiori a 30. All’ultima visita di controllo, a un mese dall’inizio della titolazione, il paziente, che si presenta in ambulatorio senza l’ausilio delle “proverbiali” stampelle canadesi, dimostra un ulteriore miglioramento dei parametri (NRS=2; SF 12=17). Visti i risultati positivi si procede alla rimozione del port-a-cath spinale e dopo due giorni all’impianto di pompa con dosaggio ziconotide a 9,603 mcg/die in infusione continua semplice. Tale dose di mantenimento è preceduta da un bolo di 9,88 mcg in 1 h (volume connessione + volume catetere di 0,395 ml). Nei primi tre giorni il paziente è controllato in Ospedale e poi visitato ogni settimana ambulatoriamente. Al quindicesimo giorno il paziente avverte, a suo dire, una riduzione dell’acuità visiva, ma una visita specialistica non dimostra anormalità, se si esclude una presbiopia moderata.

Al controllo attuale, dopo cinque mesi dall’impianto defi nitivo, le condizioni generali del paziente sono stazionarie e il miglioramento è costante. Si segnala un aumento ponderale di 6 kg probabilmente dovuto alla ripresa “voglia di vivere” del paziente. Il paziente si presenta calmo e collaborante e avverte minore inabilità ed essendo pensionato, ha ripreso a occuparsi del suo hobby preferito (cura i suoi due cavalli pur non potendo cavalcare). Si dichiara, inoltre, estremamente soddisfatto del risultato ottenuto.

L’obiettivo raggiunto, forse anche oltre le più rosee previsioni, ci incoraggia a proseguire con l’utilizzo di ziconotide nelle forme di dolore complesse e non responsive ai comuni trattamenti. Riteniamo anzi che, alla luce delle problematiche endocrinologiche connesse all’uso di oppiacei intratecali per dolori persistenti in giovani pazienti, l’utilizzo di un farmaco come la ziconotide, che com’è noto agisce bloccando in maniera “intelligente” i canali del calcio di tipo N del primo neurone della via di trasmissione del dolore, senza agire sui recettori per gli oppiacei e quindi non è in grado di indurre fenomeni di tolleranza e/o di dipendenza. E’ certamente un farmaco che richiede, vista la stretta finestra terapeutica, una attenta e oculata somministrazione, conformemente alle linee guida dell’FDA e dell’EMEA, soprattutto per quanto concerne la necessità di utilizzare pompe adeguate alla titolazione corretta del farmaco, nella nostra esperienza CADD micro III per il trial e Synchromed II per l’impianto definitivo. Riteniamo inoltre che sia necessario ricordare l'adagio già citato (start low, go slow) per scongiurare l’insorgenza di effetti collaterali i quali, sia pur regrediti, farebbero desistere il paziente dalla prosecuzione del trial, facendo perdere così una importante, e a volte unica, occasione terapeutica. Sicuramente l’esperienza e l’utilizzo più ampio ci porteranno ulteriori conoscenze, ma le premesse di farmacologia insite nel meccanismo d’azione ci fanno ritenere di aver a disposizione una nuova ed efficace arma contro certi tipi di dolore dei nostri pazienti.