Implicazioni cliniche della farmacogenetica nella terapia con oppioidi - Pathos

Summary  There are a lot of individual differences in the effectiveness of opioids. The reasons of this variability could be the heterogeneity of underlying diseases, the ineffective doses administered and finally, an individual’s pharmacogenetics. Pharmacogenetics is the study of genetics in interindividual variability to drug response and therapy. Genetic variation leads to interpersonal variability in drug absorption, distribution, metabolism and excretion, and so affects a drug’s efficacy and toxicity. The understanding of the role and the mechanism of a patient’s genetic background could help us organize a target antalgic therapy in order to optimize the effectiveness of every opioid and reduce the adverse event.

Key words  Pharmacogenetics, opioids, opioid switching

Le  strategie  di  trattamento  del  dolore  si  basano  sulle  indicazioni  fornite dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), secondo cui i farmaci antinfiammatori non steroidei e altri analgesici non oppiacei sono usati come primo gradino, seguiti dal trattamento con oppioidi. Gli oppioidi rappresentano la prima linea terapeutica per il trattamento del dolore da moderato a severo sia acuto che cronico.1 La farmacogenetica del dolore si occupa dello studio dei geni coinvolti nella modulazione dello stimolo nocicettivo e nella variabilità individuale  alla risposta  ai  farmaci  analgesici,  tra i quali gli oppioidi. I polimorfismi genetici possono spiegare sia la diversità che esiste nelle risposte “normali” a stimoli nocicettivi, sia la predisposizione a una sensibilità “esagerata” al dolore di alcuni  individui. Purtroppo non tutti i pazienti rispondono analogamente al trattamento con analgesici; la farmacogenetica offre attualmente la spiegazione ai più comuni  fenomeni clinici osservati: differenze individuali nelle risposte ai vari agenti oppioidi sia all’analgesia che agli eventi avversi e cross-tolerance incompleta durante lo switching tra μ oppioidi.2-5

La risposta individuale agli oppioidi è condizionata da:

-  polimorfismi del recettore oppioide;

-  polimorfismi degli enzimi  metabolici;

-  polimorfismi delle proteine di trasporto.

I polimorfismi dei recettori oppioidi determinano effetti clinici importanti, come nel caso di polimorfismi dei geni OPRM1 decodificanti i recettori μ per gli oppioidi che sono legati alla variabilità di risposta della morfina; o come i pazienti con un polimorfismo di un singolo nucleotide SNP nel locus  A118G  di  OPRM1 che hanno una variabilità di analgesia associata a morfina, alfentanyl, morfina-6 glucuronide e levometadone. Il polimorfismo A118G SNO del locus OPRM1 si associa a una riduzione degli effetti collaterali (miosi, risposta al dolore sperimentale, depressione respiratoria) e a un aumento del dosaggio degli oppioidi per ottenere una risposta analgesica.6-8 In uno studio eseguito su 145 pazienti con nucleotide SNP C343T del gene ABCB1/MDR1 e A80G SNP del gene OPRM1 gli autori hanno dimostrato che la variabilità dell’analgesia con morfina si associava con entrambi i nucleotidi SNP; inoltre hanno osservato un aumento dell’analgesia nei pazienti  che  presentavano nei geni due nucleotidi SNP. In questo studio sono stati identificati e classificati gli individui a seconda della risposta clinica alla morfina e a seconda dei nucleotidi SNP presenti nei geni OPRM1, COMT e MCR1: individui con OPRM1 118G SNP, classificati come non responders dovrebbero avere il doppio del dosaggio di morfina previsto, individui con COMT 472A SNP, strong responders, dovrebbero avere un dosaggio di morfina pari a 0,67 del dosaggio di riferimento; individui con entrambi i polimorfismi SNP, responders, dovrebbero avere un dosaggio di morfina pari a 1,33 del dosaggio di riferimento.^6,9

I polimorfismi degli enzimi metabolici, in gran parte del sistema enzimatico epatico del citocromo P450 (CYP 450) che media il metabolismo di circa il 40-50% di tutti i farmaci, determinano una notevole variabilità della risposta clinica a diversi farmaci oppioidi. Il sistema enzimatico epatico CYP450 comprende una serie di enzimi ossidativi che catalizzano le reazioni di fase I del metabolismo dei farmaci. In diversi trial clinici, è emerso che mutazioni a carico dei geni di  CYP450 sono direttamente associate alla variabilità di risposta ai farmaci oppioidi come: codeina (CYP2D6), tramadolo (CYP2D6), fentanyl (CYP3A5) e metadone (CYP2B6).^2,3,7,10,11 Gli enzimi per la metil-coniugazione, catecol O-metiltransferasi (COMT),  si associano con la variabilità di risposta alla morfina e  tramadolo.  

Le P-glicoproteine transporter (P-gp), decodificate dal gene ABCB1 e  parzialmente responsabili  del passaggio degli oppioidi nel SNC, si associano con la variabilità di morfina, fentanyl e metadone.2-6

L’80 per cento dei pazienti ha richiesto un singolo switch; il 44 per cento ha provato due o più oppioidi; il 20 per cento ha provato tre o più oppioidi per raggiungere un’analgesia soddisfacente. Recentemente la Cochrane Collaboration ha pubblicato una review sull’utilità della rotazione degli oppioidi nei pazienti con dolore.¹³ Gli autori concludono che non vi è alcuna evidenza alla base della pratica dello switch, dal momento che in letteratura non sono stati segnalati RCT, ma solo 52 case report, studi retrospettivi e 14 trial  controllati. C’è da dire, a vantaggio dello switch, che 13 su 14 trial esaminati riportano come la rotazione migliorasse il controllo del dolore, riducesse gli  eventi  avversi o riuscisse a ottenere entrambi i risultati. La rotazione va effettuata secondo un protocollo chiaro e ripetibile: calcolare  la  nuova  dose giornaliera di oppioide basandosi sulle tabelle di equianalgesia. Ridurre la dose  equianalgesica per tutti gli oppioidi dal 25 al 50%, tranne che per il metadone. Per il metadone, ridurre il dosaggio  equianalgesico del 75-90%. Dividere il dosaggio in base alla quantità di somministrazioni giornaliere. Rivalutare la risposta del paziente e titrare la terapia.

Vi è stata però una notevole riduzione della quantità di morfina orale a pronta azione richiesta dai pazienti che ne facevano uso prima dello switch, in accordo con la riduzione del livello di dolore e con i vantaggi della rotazione degli oppiacei. La rotazione degli oppioidi transdermici ha determinato inoltre una riduzione degli eventi avversi: vi è stata una riduzione della percentuale dei pazienti con nausea, vomito e stipsi. Infine vi è stata una repentina e totale scomparsa degli altri eventi avversi: le allucinazioni, scomparse già dopo la prima settimana, non sono ricomparse; la  sedazione è completamente scomparsa.

Alla luce di tutti i dati fornitici dalla farmacogenetica e dagli studi clinici si può concludere che non tutti i pazienti rispondono ai trattamenti analgesici, inclusi gli oppioidi; i regimi analgesici dovrebbero essere individualizzati per ogni paziente per ottimizzarne l’effetto e minimizzare gli eventi avversi; la rotazione degli oppioidi è giustificata quando la terapia è inefficace e/o provoca intollerabili eventi avversi.