Il dolore nelle metastasi ossee: dalla fisiopatologia alle opzioni terapeutiche
Pain in bone metastases: from physiopathology
to therapeutic options
Short Review
Pathos 2019, 26; 1. Online 2019, Jan 31
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Francesco Amato,1 Erminia Gilda Morrone 2
1 Direttore UOC Terapia del Dolore e CP, AO Cosenza,
Centro Hub Regionale
2 Biologa, Associazione Centro Studi Terapia del Dolore, Cosenza
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Riassunto
Il dolore osseo indotto dal cancro è la complicanza più comune nei pazienti con metastasi ossee e provoca una significativa riduzione della qualità di vita del paziente. Recenti studi che utilizzano modelli preclinici hanno dimostrato il ruolo del microambiente del midollo osseo (osteoclasti, osteoblasti, macrofagi, mastociti, cellule staminali mesenchimali e fibroblasti) nello sviluppo del dolore indotto da metastasi ossee. I trattamenti analgesici disponibili per il dolore indotto da metastasi ossee, come gli oppiacei, che interagiscono con il sistema nervoso centrale, hanno gravi effetti collaterali oltre al rischio di abuso e dipendenza. Pertanto, sono necessari trattamenti alternativi per sviluppare terapie mirate più efficaci e più sicure.
Summary
Cancer-induced bone pain is the most common complication in patients with bone metastases. It causes a significant reduction in patient quality of life. Recent studies using preclinical models have demonstrated the role of the bone marrow microenvironment (osteoclasts, osteoblasts, macrophages, mast cells, mesenchymal stem cells and fibroblasts) in bone pain metastases development. Available analgesic treatments for bone pain metastases, such as opioids that target the central nervous system, come with severe side effects as well as the risk of abuse and addiction. Therefore, alternative treatments are needed to develop more effective and safer targeted therapies.
Parole chiave
Dolore osseo indotto dal cancro, microambiente del midollo osseo, metastasi ossee, osteoclasti, macrofagi, ablazione con radiofrequenza
Key words
Cancer-induced bone pain, bone marrow microenvironment, bone metastases, osteoclasts, macrophages, radiofrequency ablation
Introduzione
L’omeostasi ossea è caratterizzata da un rimodellamento costante: l’osso viene rimosso dagli osteoclasti e ricostruito dagli osteoblasti. Questa costante rigenerazione indica che il tessuto osseo è sempre sano e pienamente funzionante.
Recenti studi, utilizzando modelli preclinici, hanno dimostrato come il microambiente del midollo osseo sia coinvolto nel dolore indotto da metastasi ossee, riducendo significativamente la qualità di vita del paziente. In presenza di metastasi ossee osteolitiche, si osserva la maturazione degli osteoclasti che incrementano l’attività osteolitica, determinando una distruzione della microarchitettura (con un aumentato rischio di fratture) e talvolta si assiste anche all’incremento dell’ipercalcemia, mentre gli osteoblasti sembrano riparare le cellule tumorali e proteggerle dalla chemioterapia.1
Il cross-talk tra microambiente osseo e metastasi determina non solo una degradazione del tessuto, ma un nuovo assetto delle fibre nervose. Il periostio è densamente innervato dalle fibre sensoriali mieliniche e amieliniche e dalle fibre simpatiche che normalmente non sono localizzate le une in prossimità delle altre; tuttavia è stato dimostrato come le cellule tumorali ne inducano una riorganizzazione, incrementando la densità delle fibre2 con la formazione di strutture quali gli sprouting e i neuroma, contribuendo alla generazione spontanea di episodi di breakthrough cancer pain. La riorganizzazione delle fibre sensoriali e simpatiche è associata all’incrementato rilascio del NGF -nerve growth factor-. Esso, legandosi al proprio recettore TrkA -tyrosine kinase receptor type 1-, può formare un complesso che, migrando con andamendo retrogrado dalla periferia al corpo cellulare localizzato a livello del ganglio dorsale (DRG), stimola la sintesi di neurotrasmettitori (la sostanza P e il peptide correlato al gene della calcitonina), l’espressione di recettori o di canali (la bradichinina, i recettori P2X3 -purinergic receptor-, i TRPV1 -transient receptor potential cation channel vanilloid 1-, i canali del sodio) e di fattori di trascrizione (ATF-3, il fattore 3 che attiva la trascrizione).
In particolare, il NGF svolge un’azione pronocicettiva attraverso una serie di vie che modulano l’espressione e il traffico sia dei canali del sodio (Nav) 1.8 che dei TRPV1, sensibilizzandoli.2-4
Per quanto riguarda la progressione delle metastasi ossee, le cellule che le costituiscono (e che provengono dai tumori primari quali il tumore della mammella, il tumore del polmone, il tumore del rene, i sarcomi e il tumore della prostata) hanno capacità osteolitica e stimolano gli osteoblasti.5 Infatti, le cellule metastatiche sovraesprimono alcuni fattori, tra i quali l’endothelina 1 (ET1) che, legandosi ai recettori endothelin A receptor (ETAR) o endothelin B receptor (ETBR) presenti sugli osteoblasti, ne inducono la mitogenesi.6
Gli osteoblasti rilasciano il RANKL (l’attivatore del fattore nucleare kappa B), che va a interagire con il recettore RANK espresso sugli osteoclasti. Questa interazione induce un incremento dell’attività osteolitica che potenzia il riassorbimento osseo.
Il riassorbimento della matrice ossea causa il rilascio del fattore di crescita trasformante beta (TGFb) e l’insulin growth factor (IGF-1), che potenziano la progressione metastatica determinando un “circolo vizioso”.7-10
Durante il processo di riassorbimento, lo spazio extracellulare è caratterizzato da un pH acido (4.0-4.5) in seguito al rilascio dei protoni e degli ioni cloro espulsi dai trasportatori di membrana (V-type H+ATPase). La diminuzione del pH sensibilizza i recettori sensoriali, in particolare i TRPV1 espressi sulle fibre nervose, rendendole più responsive agli stimoli meccanici, termici e chimici.11,12
La presenza dei fattori TGFb (fattore di crescita trasformante) e dell’IGF-1 (in seguito al riassorbimento della matrice ossea) determina, a sua volta, un’ulteriore up-regolazione e sensitizzazione dei TRPV1 lungo le fibre nervose.13,14
E’ stato osservato, inoltre, che le cellule tumorali secernono adenosina trifosfato (ATP), che ha la capacità di stimolare gli osteoclasti mediante i recettori P2X3.15,16
E’ importante osservare come le cellule tumorali, in condizioni di ipossia (presente nel tessuto osseo), generando lattato, inducano un abbassamento del pH, detto effetto Warburg.17 Il fenomeno stimola le cellule stromali a produrre citochine, quali l’IL-6 e l’IL-β e la formazione dei fattori NGF e BDNF.
Essi, legandosi ai rispettivi recettori di superficie tropomyosin receptor kinase A (TrkA) e tropomyosin receptor kinase B (TrKb) presenti sulla membrana esterna dei macrofagi, attivano il rilascio di TNF-alfa e di fattori che regolano i processi dell’infiammazione come prostaglandine (PGE2), sensibilizzando direttamente le estremità periferiche nervose.18-21
In genere, le metastasi spinali sono lesioni localizzate a livello delle vertebre e rappresentano la forma più comune di metastasi per molti tipi di tumori solidi (40% dei pazienti), in particolar modo polmone, mammella e prostata. Solitamente sono localizzate a livello toracico (70%); meno frequentemente a livello lombare (20%) e cervicale (10%). Più del 50 per cento dei pazienti con metastasi vertebrali presenta più di una lesione metastatica .
Alle metastasi spinali è correlata l’insorgenza di dolore intenso (costituiscono una delle principali cause di dolore cronico nei pazienti oncologici), fratture patologiche, ipercalcemia e compressione del midollo spinale, quest’ultima presente in circa il 20 per cento dei pazienti con conseguente incontinenza urinaria e intestinale e debolezza degli arti. Le metastasi spinali costituiscono un fattore prognostico negativo (sopravvivenza mediana di circa 10 mesi).22
Principi di trattamento
Il trattamento delle metastasi ossee, e il dolore a esso associato, deve avere un approccio multidisciplinare per una gestione efficace.
Per quanto riguarda la farmacoterapia, gli oppioidi inducono analgesia attivando anche la via inibitoria dell’area del grigio periacqueduttale (PAG) e del midollo rostrale ventromediale. L’inibizione del GABA incrementa l’attività delle vie discendenti del rafe magno e del nucleo reticolare, con un aumento della secrezione di serotonina e inibizione degli interneuroni della lamina; il fenomeno induce, pertanto, una soppressione della trasmissione degli impulsi dolorifici a livello del corno dorsale spinale.
Si può prendere in considerazione anche l’utilizzo dei farmaci antinfiammatori (FANS): essi, per il loro effetto antinfiammatorio e analgesico, interagendo sull’attività delle cicloossigenasi, in particolare sulla COX-2 espressa dalle cellule infiammatorie, diminuiscono la concentrazione di prostaglandine e di leucotrieni, capaci di fosforilare i TRPV1 seguendo la via della PKA;23-25 ovviamente, devono essere sempre monitorati i possibili (talvolta severi) effetti collaterali che queste molecole possono indurre.23-25
Un potenziale trattamento sperimentale consiste nell’applicazione del tanezumab, un anticorpo monoclonale umanizzato, noto come inibitore del fattore di crescita nervoso (anticorpo monoclonale anti-NGF). In studi preclinici effettuati sulle cavie, il tanezumab sembra attenuare significativamente il dolore osteogeno, sede di metastasi in pazienti che presentano tumore della mammella e/o tumore della prostata; inoltre, è stato testato con esito positivo in pazienti con osteoartriti, anche se per questa indicazione necessitano ulteriori studi clinici.26
Altro trattamento delle metastasi ossee, oltre alla radioterapia e complementare a essa, può essere il sistema di ablazione mediante radiofrequenza mirata. La tecnica sfrutta energia a radiofrequenza, che viene emessa attraverso uno strumento direzionabile (elettrodo bipolare) con conseguente necrosi termica del tessuto adiacente e diminuzione del dolore (Figura 1).27
Il sistema di ablazione tumorale mediante radiofrequenza mirata (t-RFA) viene utilizzato per il trattamento di metastasi spinali. Un singolo trattamento, spesso effettuato in ambulatorio, permette sia di distruggere localmente il tumore, sia di alleviare il dolore. Inoltre, fornisce la possibilità di creare zone di ablazione sito-specifiche e di monitorare in tempo reale la zona da ablare all’interno del corpo vertebrale (Figura 2), (Figura 3). Infine, aumenta il numero di opzioni disponibili per il trattamento dei pazienti con metastasi vertebrali dolorose, in quanto compatibile con le altre terapie sistemiche e in genere è indicata per il trattamento di pazienti con metastasi vertebrali prima della vertebroplastica.
Il catetere ablativo direzionabile può essere riposizionato più volte per permettere la completa ablazione della lesione metastatica.
Il trattamento è di tipo palliativo e ha come obiettivi principali l’ottimizzazione del controllo del dolore, la conservazione o il ripristino delle funzioni neurologiche e della deambulazione, il mantenimento della stabilità vertebrale, il controllo locale del tumore e il miglioramento della qualità della vita.28,29
E’ stato ipotizzato che i meccanismi che portano con successo all’analgesia includano:
1) in primo luogo la riduzione della massa tumorale che va a decomprimere i fasci nervosi
2) la distruzione delle cellule tumorali che secernono citochine e fattori di crescita30
3) la distruzione di macrofagi che secernono il TNF alfa, l’IL-6, l’IL-830,31
4) la denaturazione stessa delle citochine, del NGF e del BDNF32
5) la distruzione delle fibre nervose sensoriali32-34
Conclusioni
L’approccio multidisciplinare e un’adeguata valutazione delle procedure e delle terapie farmacologiche complementari sono tutti elementi necessari, dopo una corretta valutazione della sintomatologia algogena, sia per un’appropriata terapia sia per un corretto trattamento del dolore, che permetta di migliorare la qualità di vita dei pazienti con metastasi ossee garantendo il miglior percorso terapeutico possibile.
Conflitto di interessi
Gli autori dichiarano che l'articolo non è sponsorizzato e che lo studio è stato condotto in assenza di conflitto di interessi.
Published
31th January 2019
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