Recettori e proteine coinvolti nel dolore di genere - Pathos

Key words  estradiol, testosterone, pregnancy, TRPV1, pain

Le donne dimostrano una maggiore sensibilità al dolore: ne soffrono più spesso, il dolore ha durata maggiore ed è riportato come più intenso. Questo molto verosimilmente si correla a differenze fisiologiche (genetiche e ormonali) e a fattori psico-sociali.

Secondo un’indagine svolta su oltre 85mila adulti in 17 Paesi di tutto il mondo, una sintomatologia dolorosa cronica di qualsiasi tipo affligge il 45 per cento delle donne, rispetto al 31,4 per cento degli uomini, associandosi nell’8 per cento dei casi a depressione.1-3

La maggiore suscettibilità al dolore si manifesta su entrambi i piani, sensitivo ed emotivo.

Per quanto attiene al primo aspetto, giocano un ruolo fondamentale le differenze anatomiche, ormonali e fisiologiche, che rendono ragione di una maggiore possibilità di sviluppare patologie che provocano dolore e di una più bassa soglia di percezione del dolore rispetto all’uomo.

Deve poi considerarsi la dimensione emotiva. La donna ha, infatti, un rapporto molto più stretto e intimo con il dolore, poiché è spesso chiamata a occuparsi e a farsi carico della sofferenza altrui, diventando così particolarmente empatica e sensibile al fenomeno.

I risultati di molti studi condotti negli ultimi decenni, che hanno esaminato la patogenesi del dolore neuropatico e le sue strategie di prevenzione e trattamento, hanno confermato come la soglia del dolore sia specifica in rapporto al genere. I recettori degli estrogeni sono distribuiti in molte regioni correlate al dolore nei sistemi nervoso centrale e periferico e gli estrogeni possono influenzare la generazione e la trasmissione del dolore a molti livelli.4,5

 

Recentemente è stato osservato un collegamento tra gli estrogeni e il recettore N-methyl-D-aspartic acid receptor 1 (NMDAR1 un sottotipo del recettore) cui si lega il glutammato un neurotrasmettitore eccitatorio coinvolto nella generazione, trasmissione e mantenimento di vari tipi di dolore.6-11

In particolare , il NMDAR1 svolge un ruolo primario nella trasmissione e regolazione di informazioni riguardo il  dolore neuropatico.12-14

Pare che , la subunità NMDAR1 del recettore NMDA occupi una posizione chiave nello sviluppo del dolore neuropatico15,16 e che  la somministrazione dell'antagonista specifico NMDAR1 AP-5 potrebbe ridurre la sovraregolazione dell'espressione NMDAR1 indotta dagli  estrogeni per migliorare significativamente la soglia del dolore nelle cavie.

In conclusione, durante il dolore neuropatico cronico, l'estrogeno può aumentare la sensibilità del corpo alla stimolazione meccanica e termica attraverso l'aumento dell'espressione dei NMDAR1.17

Payrits  e collaboratori (18) hanno altresì evidenziato come le differenze di sesso incidano anche sul dolore cronico e l'estradiolo gonadico (E2) alteri la sensazione del dolore. Il recettore vanilloide 1 (TRPV1) gioca, infatti, un ruolo critico nell'innescare il dolore.

In particolare, è stato osservato come l’E2 potenzi l'iperalgesia meccanica indotta dall'attivazione del recettore TRPV1 nelle cavie ovariectomizzate.18

Un lungo pretrattamento (14 ore) con E2, infatti, induce un aumento significativo dell'espressione dell'RNA messaggero del recettore TRPV1 e abolisce la desensibilizzazione del recettore TRPV1 indotta dalla capsaicina nei neuroni sensoriali primari.

Il suddetto studio fornisce anche prove sia in vivo che in vitro dell'up-regulation del recettore TRPV1 indotta da E2 e mediata da TrkAR tramite meccanismi genomici e non genomici (indotti da E2).

Nelle condizioni in cui, invece, si assiste a un aumento del progesterone (per esempio in gravidanza) esso sembra determinare una down-regulation dei recettori TRPV1 a livello della membrana plasmatica dei neuroni sensoriali. Renterià e collaboratori (2018) hanno esaminato come il progesterone, interagendo con un Chaperone Sigma 1 Receptors (sig-1R) (il Chaperone molecolare è una proteina che guida il corretto ripiegamento tridimensionale di talune  proteine in questo caso  dei TRPV1) sembri down-regolare l’espressione dei TRPV1 a livello della membrana plasmatica del neurone sensoriale, diminuendo la percezione del dolore in condizioni fisiologiche come la gravidanza.19

Molte prove sperimentali dunque indicano differenze di genere per il dolore neuropatico e/o cronico, sia nell'uomo che negli animali. Futuri studi clinici cercheranno di identificare le varianti genetiche funzionali all’interno dei loci e dei meccanismi molecolari associati; ciò si tradurrà in una migliore comprensione delle risposte individuali alla terapia e in un nuovo sviluppo della farmacoterapia e dei device. Comprendere i cambiamenti conformazionali che avvengono in queste proteine quando un ligando si lega e attiva il recettore o le variazioni genetiche correlate alla suddetta proteina recettoriale, nonché la profilazione genomica legata al sesso, dovrebbe agevolare lo sviluppo di potenziali farmaci con minori effetti collaterali e proprietà farmacologiche più favorevoli.